Czy toczeń rumieniowy to jednak choroba wirusowa?

Toczeń rumieniowaty układowy (TRU) to przewlekła choroba, w której układ odpornościowy „omyłkowo” atakuje własne komórki i narządy. Najczęściej celem stają się elementy jądra komórkowego — DNA i białka jądrowe (czyli struktury sterujące pracą komórki). Organizm zaczyna produkować autoprzeciwciała (białka obronne skierowane przeciwko własnym komórkom), a przewlekły stan zapalny może obejmować skórę, stawy, nerki, serce, płuca i ośrodkowy układ nerwowy (mózg i rdzeń kręgowy).

Objawy są bardzo zróżnicowane: od przewlekłego zmęczenia, bólów stawów i typowego „motylkowatego” rumienia na twarzy, po ciężkie zapalenie nerek czy zajęcie mózgu. Dla części osób toczeń oznacza okresowe nawroty i okresy względnego spokoju, dla innych — chorobę, która stale i wyraźnie ogranicza codzienne funkcjonowanie.

Według dużych analiz epidemiologicznych globalna zapadalność na TRU wynosi średnio ok. 5 przypadków na 100 tys. osób — w praktyce oznacza to setki tysięcy nowych zachorowań rocznie na świecie. Szacuje się, że z toczniem żyje kilka milionów ludzi — od ok. 0,5 do 1 mln w samych Stanach Zjednoczonych i mniej więcej 5 mln globalnie. To choroba silnie sfeminizowana: ok. 90% pacjentów to kobiety, zwykle w wieku 15-45 lat. Widać także wyraźne różnice etniczne, np. w Anglii osoby czarnoskóre są aż 8 razy częściej hospitalizowane z powodu tocznia niż osoby białe, a osoby pochodzenia azjatyckiego również chorują częściej.

Mimo postępu terapii — od hydroksychlorochiny (lek przeciwmalaryczny stosowany w chorobach autoimmunologicznych), przez glikokortykosteroidy (silne leki przeciwzapalne), po nowoczesne leki biologiczne (terapie celowane, działające na konkretne elementy układu odpornościowego) – TRU nadal wiąże się z podwyższonym ryzykiem przedwczesnej śmierci.

Najczęściej wynika to z powikłań narządowych, np. uszkodzenia nerek, oraz powikłań sercowo-naczyniowych (przyspieszona miażdżyca, zawały serca, udary mózgu). Przez dekady toczeń uchodził za chorobę o nieznanej przyczynie. Teraz naukowcy z Uniwersytetu Stanforda dostarczają mocnych argumentów, że u jej źródeł może stać konkretny, dobrze znany wirus.

EBV — wszechobecny wirus, który zostaje z nami na zawsze

Wirus Epsteina-Barr (EBV) należy do rodziny herpeswirusów (tej samej, do której należy m.in. wirus opryszczki czy ospy wietrznej). Najchętniej zakaża komórki nabłonka w obrębie gardła oraz limfocyty B — to rodzaj białych krwinek odpowiedzialnych za produkcję przeciwciał.

Zakażenie przenosi się głównie przez ślinę, często już w dzieciństwie. U małych dzieci większość infekcji przebiega bezobjawowo albo wygląda jak łagodna infekcja górnych dróg oddechowych. U nastolatków i młodych dorosłych EBV może wywołać mononukleozę zakaźną („choroba pocałunków”) z gorączką, bólem gardła, powiększonymi węzłami chłonnymi i uporczywym zmęczeniem.

Najważniejsze jest to, że EBV nie znika z organizmu po przebyciu infekcji. Wbudowuje swój materiał genetyczny do jądra limfocytów B i przechodzi w stan utajenia (uśpienia), z okresowymi „przebudzeniami”, gdy znowu zaczyna się namnażać.

Choć jest on niemal powszechny, tylko u niewielkiej części osób prowadzi do poważnych chorób. Wiadomo jednak, że ma udział w rozwoju wielu nowotworów, takich jak chłoniak Burkitta i chłoniak Hodgkina (nowotwory układu chłonnego), rak nosogardła czy część raków żołądka.

U osób z obniżoną odpornością EBV może powodować groźne, niekontrolowane namnażanie limfocytów (tzw. zaburzenia proliferacji). Coraz więcej danych wskazuje też na związek EBV z chorobami autoimmunologicznymi — przede wszystkim ze stwardnieniem rozsianym (chorobą, w której układ odpornościowy niszczy osłonki nerwów), ale także z reumatoidalnym zapaleniem stawów (RZS) i zapalnymi chorobami jelit.

Co łączy EBV z toczniem?

Związek EBV z toczniem od lat pojawiał się w publikacjach naukowych. U niemal wszystkich pacjentów z TRU wykrywa się przeciwciała przeciw EBV — ale to samo dotyczy większości dorosłych. Bardziej znaczące okazało się to, że poziom tych przeciwciał, szczególnie przeciwko białku EBNA1 (jeden z elementów wirusa, rozpoznawany przez układ odpornościowy), u chorych na toczeń bywa wyraźnie wyższy niż u osób zdrowych.

Dodatkowo u pacjentów z TRU stwierdzano zaburzoną odpowiedź limfocytów T (białych krwinek koordynujących reakcje immunologiczne) na EBV. To sugerowało, że ich układ odpornościowy w specyficzny sposób „rozregulowuje się” właśnie pod wpływem tego wirusa.

Ważną hipotezą była też tzw. mimikra molekularna. To sytuacja, w której fragmenty białek wirusa są na tyle podobne do fragmentów ludzkich białek, że układ odpornościowy zaczyna mylić jedne z drugimi. Przeciwciała stworzone po to, by zwalczać wirusa, rozpoznają nasze własne komórki jak wroga i uruchamiają proces autoimmunizacji (autoagresji). Ten model dobrze tłumaczył część obserwacji, ale nadal brakowało pełnej, mechanistycznej historii: jak dokładnie przechodzimy od zakażenia EBV do pełnoobjawowego tocznia.

Tu na scenę trafia badanie zespołu Williama Robinsona z Uniwersytetu Stanforda, opublikowane w czasopiśmie „Science Translational Medicine”. Naukowcy wykorzystali bardzo czułe techniki sekwencjonowania pojedynczych komórek (czyli badania aktywności genów w pojedynczych limfocytach), by sprawdzić, w ilu limfocytach B rzeczywiście znajduje się EBV, jakie to komórki i jak obecność wirusa zmienia ich zachowanie.

U zdrowych, zakażonych EBV osób wirus w stanie utajenia był obecny w mniej niż 1 na 10 tys. limfocytów B. U pacjentów z toczniem ten odsetek sięgał już ok. 1 na 400 komórek, co oznacza 25-krotnie większą częstość zakażenia. Co szczególnie istotne, EBV wyjątkowo chętnie „osiedlał się” w limfocytach B, które były autoreaktywne — czyli z natury rozpoznawały jakieś elementy własnego organizmu.

Normalnie takie komórki są mocno hamowane i utrzymywane pod kontrolą, żeby nie wyrządzały szkody. W obecności EBV dostają jednak bardzo specyficzny sygnał: w fazie utajonej wirus okresowo zmusza komórkę do produkcji swojego białka o nazwie EBNA2.

EBNA2 to białko wirusowe, które działa w limfocycie B jak przycisk „zmiany ustawień”. Przełącza komórkę w tryb bardziej agresywny. Taki limfocyt B zaczyna wyjątkowo intensywnie pokazywać innym komórkom odpornościowym „próbki” tego, co uznaje za wroga — w tym fragmenty własnych tkanek. Limfocyty T odczytują ten sygnał jak informację o zagrożeniu, dają „zielone światło” do ataku i pobudzają kolejne komórki odpornościowe. Układ odpornościowy rozpędza się tak bardzo, że zamiast spokojnie kontrolować wirusa, zaczyna krok po kroku niszczyć własne tkanki.

Sam Robinson mówi o tym, że to „najbardziej przełomowe odkrycie” w historii jego laboratorium, i sugeruje, że opisany mechanizm może dotyczyć zasadniczo wszystkich przypadków TRU. Inni eksperci są ostrożniejsi, ale zgadzają się, że po raz pierwszy pokazano spójną, konkretną ścieżkę biologiczną prowadzącą od EBV do tocznia, a nie tylko statystyczny związek w badaniach dużych grup pacjentów.

Toczeń „wywoływany” przez wirusa? To nie takie proste

Kusi, żeby powiedzieć: „tak, toczeń to choroba wirusowa”. Rzeczywistość jest jednak bardziej złożona. Z jednej strony niemal wszyscy chorzy na toczeń przeszli zakażenie EBV — ale to samo dotyczy prawie całej dorosłej populacji świata. Wirus jest wszechobecny, a choroba pozostaje rzadka.

Z drugiej strony nowe badanie pokazuje, że u osób, u których toczeń się rozwija, EBV nie jest tylko biernym pasażerem. Wybiera konkretną grupę limfocytów B, przeprogramowuje je przy pomocy EBNA2 i uruchamia lawinę autoagresji. To wygląda bardziej jak mechanizm przyczynowy niż przypadek.

Podobny obraz widzimy w innych schorzeniach. W stwardnieniu rozsianym ogromna analiza ponad 10 mln żołnierzy armii USA pokazała, że ryzyko zachorowania po zakażeniu EBV rośnie ponad 20-, a nawet 30-krotnie. Wielu badaczy uznało to za mocny argument, że EBV jest warunkiem koniecznym, choć niewystarczającym, dla rozwoju SM. Zbliżone powiązania pojawiają się w badaniach nad RZS i chorobą Leśniowskiego-Crohna.

Najuczciwsza odpowiedź jest więc taka: u osób z określoną podatnością genetyczną i określonym środowiskiem (m.in. styl życia, ekspozycja na promieniowanie UV, palenie tytoniu, inne infekcje) EBV jest bardzo prawdopodobnym głównym wyzwalaczem tocznia. Sam w sobie choroby jednak nie determinuje.

Można powiedzieć, że EBV jest zapałką, ale o tym, czy wybuchnie pożar, decyduje również to, jak „suchy” jest las — czyli w jakim stanie jest układ odpornościowy i jakie inne czynniki na niego działają.

Co to oznacza dla leczenia i szczepionek?

Skoro w centrum TRU znajdują się limfocyty B zakażone EBV, które jednocześnie rozpoznają własne tkanki, naturalnym celem leczenia stają się właśnie te komórki.

Część obecnie stosowanych leków, jak przeciwciała anty-CD20 (leki niszczące limfocyty B), już dziś zmniejsza ich liczbę. Tworzono je jednak z myślą o ogólnym „wyciszaniu” tego ramienia odporności, a nie konkretnie o EBV. Nowe wyniki badań wzmacniają sens rozwijania terapii bardziej celowanych, nastawionych na usuwanie właśnie tych komórek B, które są jednocześnie zakażone wirusem i najbardziej szkodliwe.

Osobnym, bardzo obiecującym kierunkiem jest szczepionka przeciw EBV. Kilka takich preparatów, w tym szczepionki mRNA (oparte na tej samej technologii co część szczepionek przeciw COVID-19), jest już w początkowych fazach badań klinicznych. Na razie głównym celem jest zapobieganie mononukleozie i części nowotworów związanych z EBV, ale badacze coraz częściej wspominają także o potencjalnym wpływie na częstość chorób autoimmunologicznych — w tym stwardnienia rozsianego i tocznia.

Jest jednak jedno ważne „ale”. Szczepionka profilaktyczna ma sens przede wszystkim przed zakażeniem, czyli u dzieci i nastolatków. W dorosłej populacji, gdzie zdecydowana większość osób ma już EBV w organizmie, szczepienie nie usunie wirusa. Dlatego myślenie o EBV w kontekście tocznia to nie tylko pytanie o leczenie obecnych pacjentów, ale też o przyszłą politykę szczepień — jak i kiedy szczepić młode pokolenia, żeby za kilkanaście czy kilkadziesiąt lat zmniejszyć liczbę nowych zachorowań.

Na poziomie pojedynczego człowieka możliwości uniknięcia EBV są bardzo ograniczone. Rozsądne jest unikanie dzielenia się napojami, sztućcami czy szczoteczkami do zębów, zwłaszcza z osobami z objawami mononukleozy, ale ponieważ większość infekcji u dzieci przebiega skąpo objawowo lub bezobjawowo, większość ludzi i tak zaraża się we wczesnych latach życia.

Jeśli ktoś już choruje na toczeń, kluczowa pozostaje dobra kontrola samej choroby: przyjmowanie leków zgodnie z zaleceniami reumatologa, regularne wizyty kontrolne i szybka reakcja na objawy zaostrzeń. Równocześnie trzeba ostrożnie stosować silne leki osłabiające odporność, tak aby z jednej strony hamować autoagresję, a z drugiej nie otwierać szeroko drzwi dla ciężkich infekcji, w tym reaktywacji utajonych wirusów.

To zawsze indywidualny balans ustalany wspólnie z lekarzem, a nowe dane na temat EBV mogą w przyszłości pomóc lepiej go dobrać.

Na razie najważniejsza zmiana dzieje się w głowach lekarzy i naukowców. Toczeń coraz mniej wygląda jak „tajemnicza” choroba o nieokreślonej przyczynie, a coraz bardziej jak efekt konkretnej, choć złożonej interakcji między wirusem a układem odpornościowym. A to pierwszy krok do tego, by kiedyś tę układankę nie tylko rozumieć, ale także skuteczniej układać na korzyść pacjentów.