Czym są mikroRNA? Małe cząsteczki, wielka rola w regulacji genów

Tegoroczna Nagroda Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny została przyznana Victorowi Ambrosowi i Gary’emu Ruvkunowi za odkrycie mikroRNA oraz jego roli w regulacji genów po transkrypcji. Przełomowe badania tych naukowców z lat 90. ubiegłego wieku pokazały istnienie nowej klasy małych cząsteczek RNA, które nie kodują białek, ale odgrywają kluczową rolę w kontroli ekspresji genów. Ich odkrycie początkowo dotyczyło nicieni C. elegans, ale szybko okazało się, że mechanizm ten jest fundamentalny dla wszystkich organizmów wielokomórkowych – w tym ludzi.

Ale jak to w ogóle możliwe, że coś tak małego, jak mikroRNA, może decydować o życiu lub śmierci? Te maleńkie cząsteczki RNA, odkryte zaledwie trzy dekady temu, zmieniają nasze postrzeganie genetyki i medycyny. Dzięki nim może nam się udać pokonać wiele chorób uważanych dziś za nieuleczalnych.

Czym jest mikroRNA?

MikroRNA (miRNA) to krótkie, jednoniciowe fragmenty RNA składające się z około 20-25 nukleotydów, które nie kodują białek, ale pełnią funkcję regulatorów genów. Funkcjonują poprzez wiązanie się z mRNA (matrycowym RNA), co prowadzi do zahamowania translacji (procesu, w którym mRNA jest tłumaczone na białka) lub degradacji mRNA. W ten sposób miRNA reguluje produkcję białek, które są kluczowymi elementami w wielu procesach komórkowych, od wzrostu i różnicowania komórek po odpowiedzi immunologiczne.

Odkryto, że miRNA odgrywa kluczową rolę w procesach biologicznych, takich jak rozwój embrionalny, apoptoza (programowana śmierć komórki) i odpowiedzi immunologiczne.

Jak to wszystko się zaczęło?

Historia mikroRNA zaczyna się od badań nad nicieniami. W 1993 r. Victor Ambros, Rosalind Lee i Rhonda Feinbaum zidentyfikowali pierwszą cząsteczkę miRNA, lin-4, u nicienia Caenorhabditis elegans. Badacze zauważyli, że lin-4 hamuje produkcję białka LIN-14, co wpływa na rozwój larwalny tego organizmu. Co ciekawe, lin-4 nie koduje białka, a zamiast tego wiąże się z regionem 3’ UTR (nieulegającym translacji) mRNA LIN-14, tłumiąc jego ekspresję.

Przełom nastąpił w 2000 r., kiedy odkryto kolejny miRNA, let-7, również u C. elegans. Tym razem let-7 okazał się konserwatywny ewolucyjnie, co oznaczało, że podobne cząsteczki istnieją u wielu innych organizmów, w tym ludzi. To odkrycie otworzyło drogę do intensywnych badań nad miRNA w kontekście ludzkich chorób.

W ciągu ostatnich dwóch dekad zidentyfikowano tysiące miRNA u różnych organizmów, a ich funkcje są nadal intensywnie badane. Co więcej, odkrycie miRNA stało się inspiracją do opracowania nowych narzędzi biotechnologicznych, takich jak interferencja RNA (RNAi), które mają ogromne znaczenie w badaniach genetycznych i potencjalnych terapiach. RNAi to zjawisko wyciszania albo wyłączenia ekspresji genu przez dwuniciowy RNA o budowie i sekwencji podobnej do DNA wyłączanego genu.

Do czego może się przydać miRNA?

MiRNA jest obecne w płynach ustrojowych, takich jak krew, mocz czy ślina, co sprawia, że jest łatwo dostępne do badań klinicznych. Profilowanie miRNA, czyli określenie poziomów różnych miRNA w organizmie, pozwala na identyfikację biomarkerów chorób, takich jak nowotwory, choroby sercowo-naczyniowe czy choroby neurodegeneracyjne, np. alzheimer czy parkinson.

Badania wykazały, że niektóre miRNA są nadmiernie lub niedostatecznie aktywne w komórkach nowotworowych, co czyni je potencjalnymi wskaźnikami obecności raka. Na przykład, miR-21 jest często podwyższony w wielu typach nowotworów, w tym raka piersi, jelita grubego czy trzustki, co czyni go potencjalnym biomarkerem onkologicznym.

Niektóre miRNA – jak miR-1, miR-133a czy miR-208, miR-499 – są silnie związane z uszkodzeniem mięśnia sercowego, np. w przypadku zawału serca. Zwiększona ekspresja tych miRNA może występować u pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym lub chorobami przerostowymi serca, więc mogą być czułym wskaźnikiem różnych zmian kardiologicznych.

Dzięki zrozumieniu, jak miRNA reguluje ekspresję genów, pojawiły się nowe opcje terapeutyczne.

Na przykład miR-34a działa jako supresor nowotworów, co oznacza, że hamuje wzrost komórek rakowych. Terapie oparte na miR-34a są testowane w klinicznych badaniach nad rakiem płuc, prostaty i innych nowotworach. Jednym z przykładów terapii jest MRX34, syntetyczna wersja miR-34a, którą testowano w badaniach klinicznych jako potencjalne leczenie raka wątroby i innych nowotworów. Choć badania zostały wstrzymane ze względu na działania niepożądane, miR-34a nadal stanowi interesujący cel badawczy w terapii raka.

Z kolei miR-29a i miR-29b mają potencjalną rolę w leczeniu choroby Alzheimera. Badania wskazują, że ich wyższe poziomy mogą chronić neurony przed odkładaniem się beta-amyloidu, co jest charakterystyczne dla tej choroby. Terapie mające na celu zwiększenie poziomu tych miRNA mogą wspomagać funkcjonowanie neuronów i hamować progresję choroby.

Nadekspresja miR-155 jest związana z przewlekłymi stanami zapalnymi, takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów. Terapie polegające na wyciszeniu miR-155 mogą pomóc w redukcji stanów zapalnych i poprawie funkcji immunologicznej u pacjentów z chorobami autoimmunologicznymi. Z kolei miR-103 i miR-107 są powiązane z regulacją insulinooporności, co czyni je potencjalnymi celami w terapii cukrzycy typu 2. Zablokowanie ich działania może poprawić wrażliwość na insulinę i przyczynić się do lepszego kontrolowania poziomu cukru we krwi.

Co dalej?

MiRNA odgrywa kluczową rolę w procesach regeneracyjnych, takich jak naprawa tkanek po urazach czy regeneracja serca po zawale. Badania nad wpływem miRNA na komórki macierzyste i różnicowanie komórek otworzyły możliwości wykorzystania tych cząsteczek w medycynie regeneracyjnej. Manipulowanie poziomami miRNA w komórkach macierzystych może pomóc w skuteczniejszej regeneracji tkanek, a nawet w przyszłości w hodowaniu organów do przeszczepów.

miR-126 jest zaangażowane w procesy angiogenezy, czyli tworzenia nowych naczyń krwionośnych, co jest kluczowe w regeneracji tkanki po uszkodzeniach, takich jak urazy czy zmiany miażdżycowe. Z kolei miR-200c ma wpływ na proces gojenia ran, gdyż promuje migrację fibroblastów, które są odpowiedzialne za produkcję kolagenu i innych białek strukturalnych potrzebnych do odbudowy tkanki.

Profilowanie miRNA w celu przewidywania odpowiedzi na leczenie, dostosowywania terapii do indywidualnych pacjentów oraz monitorowania postępu choroby ma szansę stać się rutynowym elementem praktyki klinicznej. Co więcej, dzięki rozwojowi technologii takich, jak CRISPR, możliwa jest precyzyjna manipulacja genami i ich regulatorami, w tym miRNA, co otwiera drzwi do nowych strategii terapeutycznych.

Jednym z wyzwań pozostaje dostarczenie terapii opartych na miRNA bezpośrednio do komórek docelowych. Problemem jest to, że miRNA musi dotrzeć do odpowiedniego miejsca w organizmie, aby zadziałać skutecznie, a jednocześnie nie może wywoływać niepożądanych efektów ubocznych w zdrowych komórkach. Nad tym zagadnieniem pracują obecnie zespoły badawcze, testując różne metody dostarczania, takie jak nanocząstki lipidowe, które mogą poprawić skuteczność terapii miRNA.

MikroRNA jak strażnicy komórek

MikroRNA to niesamowite cząsteczki, które stanowią jeden z najważniejszych regulatorów genów w naszych komórkach. Ich odkrycie zrewolucjonizowało biologię molekularną i otworzyło nowe perspektywy w diagnostyce i terapii wielu chorób. Choć badania nad miRNA są jeszcze w fazie rozwoju, istnieje ogromny potencjał ich zastosowań w przyszłości. Cząsteczki mikroRNA mogą stać się potężnym narzędziem w walce z chorobami, które do tej pory były trudne do leczenia, a nawet tymi uznawanymi za „nieuleczalne”.

Na zdjęciu: Laureaci Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii lub medycyny Victor Ambros (z lewej) z University of Massachusetts (UMASS) Chan Medical School i Gary Ruvkun (po prawej) z Massachusetts General Hospital i Harvard Medical School wznoszą toast wraz z prezydentem UMASS Marty Meehanem (w środku) w klubie UMASS Presidents w Bostonie, Massachusetts, 7 października 2024 r.