Ile w nas z neandertalczyka? Svante Pääbo ustalił i dostał za to medycznego Nobla 2022 r.

„Dopijałem ostatnią herbatę i miałem właśnie wychodzić z domu, żeby odebrać córkę od jej niani, gdzie spędziła noc, gdy zadzwonił telefon ze Szwecji. Pomyślałem, że z pewnością coś się wydarzyło w naszym tamtejszym letnim domku. Musiała popsuć się kosiarka do trawy albo coś w tym rodzaju…” – opowiadał tegoroczny noblista z fizjologii lub medycyny Svante Pääbo w pierwszym telefonicznym wywiadzie, jakiego udzielił po otrzymaniu wiadomości o nagrodzie Adamowi Smithowi z Fundacji Noblowskiej.

„Pamiętam, jak spotkaliśmy się w Sztokholmie w 2012 roku podczas dyskusji na temat genetyki i jak następnego dnia wziął pan udział w noblowskim bankiecie. Ciekaw jestem, czy przyszło panu kiedykolwiek do głowy, że któregoś dnia to pan otrzyma nagrodę” – pytał Smith.

„Nie. Naprawdę nie” – odparł Pääbo. „Dostałem wprawdzie kilka nagród, ale jakoś nie sądziłem, że moje dokonania kwalifikują się na Nobla”.

„NIEDZIELA CIĘ ZASKOCZY” to cykl OKO.press na najspokojniejszy dzień tygodnia. Chcemy zaoferować naszym Czytelniczkom i Czytelnikom „pożywienie dla myśli” – analizy, wywiady, reportaże i multimedia, które pokazują znane tematy z innej strony, wytrącają nasze myślenie z utartych ścieżek, zaskakują właśnie.

Ojciec też miał Nobla

Svante Pääbo jest dość szczególnym laureatem. Po pierwsze nagrodę dostał sam, a to – przynajmniej w ostatnich latach – w dziedzinach ścisłych zdarza się coraz rzadziej. Nagrodę można dzielić pomiędzy dwie, maksimum trzy osoby. I tak np. w tym stuleciu indywidualną nagrodę Nobla z fizjologii lub medycyny przyznano tylko 2 razy – w 2010 i 2016 roku.

Pääbo jest dziewiątym w historii tej konkretnej nagrody laureatem szwedzkiej narodowości, choć od dawna nie pracuje w Szwecji. Co ciekawe, laureatem medycznego Nobla był także jego ojciec – Sune Bergström. Nagrodę otrzymał wraz z dwoma innymi naukowcami ze Szwecji w 1982 roku za badania nad prostaglandynami, zwierzęcymi hormonami o silnej aktywności biologicznej.

Historia nagród Nobla zna takie przypadki. Np. w rodzinie Curie było aż 5 wyróżnień. Dostała je dwukrotnie Maria Skłodowska-Curie i po razie jej mąż Piotr, córka Irena oraz zięć Frédéric Joliot-Curie.

Svante Pääbo słabo znał ojca.

„Urodziłem się [w 1955 roku] jako nieślubny syn Suna Bergströma, znanego biochemika” – napisał w wydanej w 2014 roku książce „Neanderthal Man. In Search of Lost Genomes” ("Neandertalczyk. W poszukiwaniu zaginionych genomów" ukazała się ona rok później w Polsce w świetnym tłumaczeniu Anny Wawrzyńskiej).

„Od kiedy dorosłem, spotkałem ojca może kilka razy. Głęboki smutek, jaki zawsze odczuwałem z tego powodu, że prawie go nie znałem, sprawiał, że zależało mi, by czegoś podobnego nie wyrządzić własnemu synowi”.

„To ona miała największy na mnie wpływ” – powiedział Svante Adamowi Smithsowi. „Zachęcała mnie do pracy naukowej, przez lata dodawała odwagi. Smutno mi, że nie może się cieszyć tym dniem”.

Wolne tempo egiptologii

Pääbo jako młody chłopak zafascynował się egipskimi mumiami.

„Gdy miałem 13 lat, matka zabrała mnie do Egiptu i tak się zaczęło” - wspominał po latach. - „Kilka lat później rozpocząłem studia na Uniwersytecie w Uppsali ze szczerą chęcią zajęcia się tym tematem już na poważnie. Szybko jednak przekonałem się, że moja fascynacja faraonami, piramidami i mumiami opierała się na dość naiwnych wyobrażeniach nastolatka o wyjątkowości tej części historii starożytnej”.

„Owszem, robiłem, co do mnie należało: pracowicie wkuwałem hieroglify i daty, a nawet dwa razy z rzędu spędziłem letnie wakacje na katalogowaniu ceramicznych skorup i innych artefaktów w Muzeum Archeologii Śródziemnomorskiej i Bliskiego Wschodu w Sztokholmie, a więc tej instytucji, która z dużym prawdopodobieństwem mogła stać się moim przyszłym miejscem pracy, gdybym tylko zdecydował się dołączyć do szacownego grona szwedzkich egiptologów”.

„W końcu doszedłem do wniosku, że tempo rozwoju egiptologii niezbyt współgra z moim temperamentem i że chyba nie jest to dziedzina, której chciałbym poświęcić pozostałe lata zawodowego życia”.

Czy da się badać DNA egipskich mumii?

Svante przeniósł się na wydział lekarski Uniwersytetu w Uppsali. Wahał się, czy zostać praktykującym lekarzem, czy poświęcić się medycznym badaniom podstawowym. Ostatecznie zdecydował się na to drugie. Trafił do laboratorium jednego z najsłynniejszych w tym czasie szwedzkich naukowców – Pera Pettersona.

Zajmował się badaniami nad pewnym wirusem i naszą odpornością na tę infekcję. Nie porzucił jednak młodzieńczych fascynacji starożytnym Egiptem. „Gdy tylko miałem czas, chodziłem na wykłady do zakładu egiptologii, uczyłem się też języka koptyjskiego (ostatniej wersji języka staroegipskiego)”.

Jednocześnie śledząc najnowsze dokonania biologii molekularnej Pääbo nabrał przekonania, że naukowcy dostali do ręki nowoczesne narzędzie służące poznawaniu historii gatunków i pozwalające wyciągać wnioski na temat pokrewieństwa między organizmami. Tłumaczył zaprzyjaźnionemu egiptologowi, że studiowanie morfologii i analiza skamieniałości nigdy nie będą równie precyzyjne, co badanie genów.

„W trakcie długich rozmów [z kolegą] powoli zaczęła we mnie kiełkować pewna myśl: czy genetyczne badania muszą ograniczać się jedynie do DNA pozyskiwanego z tkanek lub krwi współcześnie żyjących zwierząt?”

„Gdyby dało się przeprowadzić takie analizy, moglibyśmy odpowiedzieć na pytania, z którymi klasyczna egiptologia nie potrafiła się dotąd uporać, np. w jakim stopniu dzisiejsi Egipcjanie wywodzą się od mieszkańców żyjących na tych terenach w czasach faraonów, a więc 2–5 tys. lat temu”.

Eksperyment z wątróbką

Pääbo postanowił przeprowadzić kilka eksperymentów. Chciał przede wszystkim ustalić, jak długo po śmierci organizmu DNA w komórkach może uniknąć zniszczenia. To była absolutnie kluczowa kwestia w badaniach starego DNA. Związek ten po śmierci ulega bowiem rozkładowi – długa, licząca w przypadku człowieka, aż 3 mld "liter" helisa, rozpada się na kawałki [wspomniane litery: A, C, T i G to skróty czterech zasad azotowych wchodzących w skład nukleotydów, z których zbudowany jest DNA – adeniny, cytozyny, guaniny i tyminy; informację genetyczną stanowi sekwencja, czyli kolejność tych "liter"; to na tej podstawie komórka wytwarza wszystkie potrzebne do życia białka].

„Przypuszczałem, że jeśli tkanka będzie mocno wysuszona – a podczas balsamowania ciała i przygotowywania mumii w starożytnym Egipcie ciało suszono – DNA mogło w niej przetrwać całkiem długo, ponieważ enzymy degradujące kwasy nukleinowe wymagają do działania wody” – pisał we wspomnianej książce „Neanderthal Man. In Search of Lost Genomes”.

„W lecie 1981 roku, gdy w laboratorium trochę się poluźniło, udałem się do sklepu i zakupiłem ładny kawałek cielęcej wątróbki. Postanowiłem na razie utrzymać całą rzecz w tajemnicy. Pettersson mógł przecież zakazać mi zajmowania się tym projektem, jeśli uznałby, że za bardzo odciąga mnie od pracy nad zagadnieniami związanymi z funkcjonowaniem układu odpornościowego. Rzecz jasna chciałem też uniknąć głupich docinków współpracowników, które z pewnością by się pojawiłyby, gdyby projekt zakończył się porażką, co niestety wydawało się prawdopodobne”.

„Pierwszym skutkiem prowadzonej w ten sposób mumifikacji było jednak ujawnienie moich zamierzeń współpracownikom. Już drugiego dnia powszechną uwagę przyciągnął odrażający zapach rozchodzący się po laboratorium i zmuszony byłem zdradzić założenia mego doświadczenia, zanim ktoś odkryłby źródło woni i zlikwidował je w zarodku. Na szczęście w miarę wysychania wątroby zapach stawał się coraz mniej intensywny i profesor nie zwąchał, czym się zajmowałem”.

Allan Wilson pisze do profesora Pääbo

Po kilku dniach wątroba zrobiła się twarda, czarnawobrązowa i sucha. Wypisz wymaluj jak egipska mumia – cieszył się Pääbo.

Wyekstrahowanie z niej DNA okazało się dość proste. Teraz przyszedł czas na mumię.

Dzięki pomocy kolegi egiptologa Svante trafił do Muzeów Państwowych w Berlinie Wschodnim w NRD, dysponujących dużą kolekcją egipskich mumii. Udało mu się przywieźć stamtąd ponad 30 próbek. Izolacja DNA zakończyła się sukcesem. Większość uzyskanego kwasu nukleinowego była wprawdzie mocno zdegradowana, ale część zawierała fragmenty długości kilku tysięcy nukleotydów, a więc była podobnej długości, co cząsteczki materiału genetycznego izolowanego ze świeżej krwi.

Svante uznał, że ma materiał na publikację w czasopiśmie naukowym z najwyższej półki – brytyjskim „Nature”. Redakcja zaakceptowała tekst pod warunkiem dokonania kilku drobnych poprawek.

Oddajmy ponownie głos Pääbo: „Mniej więcej w tym czasie w mojej głowie zaczęła kiełkować myśl o zwróceniu się do samego Allana Wilsona – w moich oczach półboga – z pytaniem, czy może znalazłby dla mnie miejsce w swojej grupie na staż podoktorski, kiedy już się obronię. Wciąż nie bardzo wiedząc, jak powinienem ubrać swoje marzenia w słowa, postanowiłem najpierw dostarczyć mu kopię przygotowywanego do druku artykułu, licząc po cichu, że może doceni, iż wysyłam mu pracę na prawdopodobnie interesujący go temat jeszcze przed jej ukazaniem się drukiem. Naprawdę nie bardzo wiedziałem, co powinienem napisać, więc wysłałem mu ją bez żadnego komentarza. Zamierzałem odezwać się później, tym razem już uprzejmie pytając, czy może rozważyłby przyjęcie mnie na staż. Tymczasem »Nature« szybko opublikowało mój artykuł, a nawet poświęciło mu okładkę”.

„Było to komiczne nieporozumienie, wynikające z mojej nieśmiałości i wahań. Żartom w laboratorium nie było końca. Zastanawialiśmy się, czy nie powinienem zażądać, by Wilson, być może najsłynniejszy wówczas biolog molekularny na świecie, sprzątał za mnie w laboratorium albo mył szkło. Kiedy już przestaliśmy się wygłupiać, napisałem długi list z wyjaśnieniem, że nie tylko nie jestem profesorem, lecz nawet nie obroniłem jeszcze doktoratu i – niestety – nie dysponuję własnym laboratorium, do którego mógłbym go zaprosić. Gdyby jednak to on mógł przyjąć mnie na staż podoktorski w Berkeley, byłbym doprawdy zobowiązany”.

Z Berkeley do Monachium

Pääbo spędził jakiś czas nad zatoką San Francisco. „Życie tam miało swoje uroki, a dotyczyło to także czasu spędzanego poza laboratorium” – wspominał po latach.

„Pomimo przyjaznej atmosfery i dużych możliwości naukowych, jakie oferowały Stany Zjednoczone, chciałem jednak kiedyś wrócić do Europy. O tym, jak potoczyło się moje dalsze życie, zdecydowało pojawienie się pewnej dziewczyny. Z wizytą do Berkeley przyjechała Barbara Wild, niemiecka doktorantka i genetyczka”.

Svante i Barbara szybko zostali parą. I choć uczucie to nie przetrwało próby czasu, dzięki miłości do Barbary Pääbo przez dłuższy czas przy każdej okazji podróżował do Europy, by spotykać się z ukochaną w jej rodzinnym Monachium.

Po pewnym czasie to właśnie z Monachium nadeszła świetna propozycja pracy. W Cambridge zaoferowano Svantemu objęcie niższego stanowiska profesorskiego, adiunkta, w rodzinnej Uppsali, tymczasem dziekan Wydziału Biologii Uniwersytetu w Monachium zaproponował mu profesurę. Przyjęcie tej oferty oznaczało nie tylko sam tytuł, ale przede wszystkim środki na własne laboratorium i personel"..

„Mimo to nie zdecydowałem się od razu” – pisze Pääbo. „O Niemczech wiedziałem mniej więcej tyle, że jest to miejsce narodzin nazizmu. Nie miałem pojęcia, czy odnajdę się tam kulturowo i czy na przykład problemem nie będzie moja biseksualność”.

„Ostatecznie przyjąłem ofertę i pewnego styczniowego poranka 1990 roku znalazłem się z dwiema wielkimi walizami w rękach w Monachium. Rozpoczynałem nowy, samodzielny etap naukowej kariery. Powiedzieć, że się trochę bałem, to nic nie powiedzieć”.

Cel – neandertalczyk

W Niemczech Pääbo powrócił do dawnych marzeń o badaniu starożytnego DNA i ewolucji człowieka. Jego wybór padł tym razem na neandertalczyka.

„Kluczowy wydawał się fakt, że genetycznie neandertalczycy powinni wyraźnie się różnić od ludzi współczesnych, i to wcale nie tylko z tego powodu, że żyli około 30 tys. lat temu, ale dlatego, że ich linia ewolucyjna oddzieliła się od naszej dużo wcześniej” – napisał po latach.

„Paleontolodzy oceniają, że ostatni wspólny przodek ludzi współczesnych i neandertalczyków żył ok. 300 tys. lat temu, choć są też tacy, którzy uważają, że było to dużo wcześniej i że neandertalczycy byli zupełnie innym gatunkiem. Z pewnością pod względem anatomii wyraźnie odróżniali się od ludzi żyjących dzisiaj, podobnie jak od naszych przodków żyjących w tamtych czasach – a jednak byli to nasi najbliżsi krewni. Ustalenie, jak różnimy się od nich genetycznie, jakie było biologiczne podłoże zmian, które doprowadziły do pojawienia się na Ziemi ludzi współczesnych, mogłoby dać odpowiedź na pytanie, co takiego uczyniło nasz gatunek wyjątkowym w świecie zwierząt, a także czy mamy w sobie domieszkę neandertalskiej krwi”.

„Odczytanie ich DNA wydało mi się fantastycznym pomysłem. W dodatku tak się przypadkowo i szczęśliwie składało, że byliśmy w Niemczech, gdzie znajdowała się Dolina Neandra, czyli miejsce, gdzie odkopano szczątki tego gatunku człowieka”.

Najbardziej znany Niemiec

Pääbo udało się zdobyć zaufanie pracowników Muzeum Regionu Nadreńskiego w Bonn, w którym przechowywano szkielet pierwszego odkrytego neandertalczyka. Muzealnicy zgodzili się udostępnić próbkę kości tego „najbardziej znanego Niemca”, jak czasem nazywano ów cenny eksponat.

Naukowcy postanowili skupić się na tzw. mitochondrialnym DNA. Zamierzali odczytać jego zapis litera po literze i porównać z sekwencjami współczesnego człowieka.

Gros naszej informacji genetycznej zawarta jest w jądrze komórkowym (wspomniane 3 mld "liter"). Jednak niewielką jej część (16,5 tys. "‘liter") zawierają także mitochondria – komórkowe siłownie występujące na terenie cytoplazmy. Mitochondrialny DNA dziedziczony jest wyłącznie w linii żeńskiej, od matek. Jest go niewiele, ale za to występuje w komórce w wielu kopiach.

Doktorant Svante Pääbo – Matthias Krings wyizolował, a następnie namnożył materiał genetyczny z kawałka kości ręki neandertalczyka, uzyskanego z muzeum w Bonn. Do namnożenia DNA użyto stosunkowo nowej, niezwykle wydajnej i czułej techniki zwanej w skrócie PCR (wielu laików zna ten skrót, bowiem to właśnie technika PCR służy dziś do precyzyjnego wykrywania materiału genetycznego wirusa SARS-CoV-2). Opracował ją naukowiec i ekscentryk Kary Mullis. Jego osiągnięcie zostało docenione Noblem w 1993 roku.

Nadzwyczajna czułość PCR bywa też jednak problemem. „W ekstrakcie z kości neandertalczyka w najlepszym wypadku mogły się znajdować tylko nieliczne fragmenty jego materiału genetycznego. Równocześnie istniało spore ryzyko zanieczyszczenia tego roztworu molekułami współczesnego pochodzenia” - martwił się Pääbo.

Po to, by nie badać zanieczyszczeń, lecz faktycznie starożytne DNA, pracownicy laboratorium musieli przestrzegać niezwykle rygorystycznych zasad.

„Matthias przeprowadzał izolację materiału genetycznego, a także wszystkie inne czynności przygotowawcze do PCR w niewielkim pomieszczeniu odizolowanym od reszty laboratorium i pedantycznie utrzymywanym w czystości. Kiedy z matrycowego, starożytnego DNA, starterów i innych składników powstała już mieszanina reakcyjna, probówka była szczelnie zamykana i dopiero wtedy trafiała do »brudnej« części laboratorium. W »czystym« pokoju wszystkie powierzchnie raz na tydzień przemywaliśmy wybielaczem, a każdej nocy naświetlaliśmy lampą UV, by zniszczyć ewentualne DNA fruwające w powietrzu wraz z kurzem. Do »czystego« pokoju można się było dostać jedynie przez przedsionek, w którym Matthias i inni laboranci przywdziewali strój roboczy: fartuchy, maski ochronne na twarz, siatki na włosy i sterylne rękawice. Ujmując to dość delikatnie, miałem lekką, ale ze wszech miar uzasadnioną obsesję na tym punkcie”.

To nie człowiek!

Do odczytania pierwszego fragmentu mitochondrialnego DNA neandertalczyka doszło w roku 1996.

W laboratorium zastałem Matthiasa i młodego archeologa Ralfa Schmitza. Obaj z trudem powściągali radość, pokazując mi odczytane przez sekwenator kombinacje liter »A«, »C«, »G« i »T«”. Sekwencja nie przypominała żadnej z dotychczas nam znanych”.

„Powoli do mnie docierało, że mamy przed sobą pierwszy odczytany fragment DNA wymarłego gatunku. Otworzyliśmy szampana, od dawna przechowywanego w lodówce w pokoju socjalnym na specjalną okazję. Świetnie zdawaliśmy sobie sprawę, że jeśli naprawdę zsekwencjonowaliśmy DNA neandertalczyka, to stoimy u progu wielkiej naukowej przygody. Czy to możliwe, że pewnego dnia będziemy porównywać geny między przedstawicielami tego gatunku a ludźmi współczesnymi?”.

„Wieczorem nieco przesadziłem z szampanem, więc wracałem ulicami uśpionego Monachium na piechotę. Wciąż trudno mi było uwierzyć w to, co się wydarzyło”.

Przeprowadzka do Lipska

Publikacja na temat mitochondrialnego DNA naszego wymarłego kuzyna – neandertalczyka była naukowym wydarzeniem. Ale Pääbo i jego współpracownicy od początku zdawali sobie sprawę, że po to, by wyjaśnić wiele zagadek dotyczących naszego pokrewieństwa i tego, co stanowi o naszej wyjątkowości, konieczne będzie zsekwencjonowanie całego jądrowego DNA neandertalczyka.

Zanim jednak do tego doszło, Pääbo z zespołem przeniósł się z Monachium do Lipska. Prestiżowe Towarzystwo Maxa Plancka nosiło się z zamiarem zorganizowania instytutu antropologicznego. Dziedzina ta po II wojnie światowej praktycznie w Niemczech przestała istnieć i zastanawiano się, czy można ją wskrzesić. Svante został zaproszony do dyskusji na temat powstania nowego instytutu.

„Miałem to szczęście, że z racji pochodzenia podchodziłem do tych rozważań bez uprzedzeń. Uważałem, że pół wieku po wojnie Niemcy nie mogą sobie pozwolić na hamowanie postępu naukowego ze względu na popełnione w przeszłości zbrodnie. Nie powinni zapominać o historii ani o naukach, jakie ze sobą niesie, ale nie powinni też ze strachem patrzeć w przyszłość. Chyba nawet powiedziałem wtedy, że byłoby fatalnie, gdyby 50 lat po śmierci Hitlera jego obsesje czy uprzedzenia wciąż wpływały na dzisiejsze decyzje. Podkreśliłem, że nowy instytut powinien zajmować się antropologią stricte doświadczalną. Zatrudnieni w nim naukowcy mieli zajmować się empirycznym badaniem historii człowieka i tworzyć nowe teorie na podstawie faktów, a nie spekulacji”.

„Z tej wymiany myśli powoli zaczął się wyłaniać obraz instytutu zorganizowanego inaczej niż klasyczne, podzielone sztywno na poszczególne jednostki zajmujące się badaniami w tradycyjnych dziedzinach. Chcieliśmy, aby to przedsięwzięcie miało charakter interdyscyplinarny, skupiało pod jednym dachem paleontologów, lingwistów, prymatologów, psychologów i genetyków poszukujących odpowiedzi na to samo pytanie: co właściwie uczyniło nasz gatunek wyjątkowym? Prowadzone w instytucie badania musiały się więc wiązać z poznawaniem historii ewolucji człowieka. Jednym z najważniejszych celów powinno być odkrycie czynników, które skierowały ludzi na ścieżkę ewolucyjną odmienną od tych, którymi podążały najbliżej z nami spokrewnione gatunki. Tak więc powinien to być Instytut Antropologii Ewolucyjnej”.

„Imponowało mi to towarzystwo, ale chyba jeszcze bardziej fakt, że wszyscy pochodzili spoza Niemiec. Choć sam mieszkałem tutaj zaledwie od siedmiu lat, byłem najbardziej ‘niemieckim’ naukowcem w grupie, której powierzono zadanie zorganizowania nowego instytutu. Chyba niewiele znalazłoby się w Europie krajów, w których szowinistyczne uprzedzenia nie zahamowałyby organizacji instytucji badawczej mającej zatrudniać blisko 400 osób, a zarządzanej przez bandę zagranicznych naukowców”.

W 1998 roku grupa Pääbo przeniosła się do nowego, na razie tymczasowego, laboratorium w Lipsku. A Svante został dyrektorem całego Instytutu.

Czy uczłowieczona mysz przemówi?

Odwiedziłem tę placówkę jako dziennikarz zajmujący się popularyzacją nauki 6 lat później. Pääbo przyjął mnie serdecznie, przydzielił służbowy pokój, nie żałował czasu na rozmowę.

„Instytut Antropologii Ewolucyjnej Maxa Plancka. Ta otwarta sześć lat temu placówka zdążyła już sobie wyrobić światową renomę. 225 naukowców z pięciu departamentów zgłębia na najrozmaitsze sposoby historię gatunku Homo sapiens i naszych najbliższych małpich kuzynów” – pisałem po powrocie na łamach "Gazety Wyborczej".

Jednym z tematów, jakie poruszaliśmy w czasie tamtej rozmowy, była kwestia tropienia genów, dzięki którym różnimy się od małp człekokształtnych. Jest nim m.in. odkryty w 2002 roku FOXP2, który najprawdopodobniej odegrał kluczową rolę w powstaniu mowy.

„Nie jest to gen, który pozwala nam mówić" - pisałem. „Steruje jednak rozwojem partii mózgu odpowiedzialnych za zdolności językowe. Wskutek mutacji w tym genie człowiek ma problemy z artykulacją i z formułowaniem zdań. Do odnalezienia FOXP2 przyczyniła się pewna brytyjska rodzina, której członkowie mieli kłopoty z mówieniem, a konkretnie z kontrolowaniem ruchów warg i języka, formułowaniem słów i rozumieniem zasad gramatycznych. Okazało się, że wszystkie te problemy to efekt niezwykle drobnej zmiany w budowie genu FOXP2 - zastąpienia jednej z »cegiełek« (»liter«) wchodzących w skład DNA - guaniny - przez adeninę”.

Naukowcy z zespołu Pääbo sprawdzili, czym różni się prawidłowy gen FOXP2 człowieka i szympansa. Okazało się, że tym razem sprawa rozbija się o dwie podmienione "cegiełki". Wniosek? To najprawdopodobniej m.in. dzięki nim nauczyliśmy się mówić i mogliśmy osiągnąć uprzywilejowaną pozycję wśród istot żywych.

Ba, ale jak to sprawdzić? Najprościej byłoby wyhodować szympansa z ludzką wersją genu FOXP2 i czekać, czy nie przemówi. (…) Takiego doświadczenia jednak nikt nie przeprowadzi z powodów etycznych. Ale to samo można spróbować zrobić na myszy. „Jeśli się ją odpowiednio »uczłowieczy«, a więc zaopatrzy w ludzką wersję genu FOXP2, powinna pomóc rozwikłać zagadkę”.

„Czy uczłowieczona mysz przemówi?” – pytałem dr. Wolfganga Enarda z ekipy Pääbo.

Zadanie praktycznie niewykonalne

Zsekwencjonowanie pełnego genomu, czyli ustalenie kompletnej sekwencji 3 mld "liter" wchodzących w skład jądrowego DNA neandertalczyka zajęło naukowcom 4 lata. W cytowanej już wielokrotnie w tym tekście książce można przeczytać jaki ogrom trudności technicznych przyszło im w tym celu pokonać.

Sukces ten okupiony był wielkim wysiłkiem wielu osób, głównie młodych ambitnych ludzi, którym przewodził Pääbo. Nie byłby możliwy bez dokonującego się wciąż postępu technicznego, chociażby w postaci budowy coraz lepszych, wydajniejszych urządzeń do sekwencjonowania DNA, a także sporych pieniędzy (amerykańska firma, która dokonała większości prac technicznych nad sekwencjonowaniem zażyczyła sobie 5 mln dolarów).

W komunikacie prasowym przygotowanym przez Fundację Nobla z okazji przyznania nagrody Pääbo, znalazło się sformułowanie, iż podjął się on „praktycznie niewykonalnego” zadania. Słysząc to z ust Adama Smitha laureat najpierw wyraził zdziwienie, a następnie się zaśmiał.

Ale z lektury „Neanderthal Man. In Search of Lost Genomes” wynika, że w czasie wspomnianych 4 lat prac, zarówno jemu jak i jego młodszym kolegom, wielokrotnie wcale nie było do śmiechu.

Artykuł opisujący kompletne neandertalskie DNA ukazał się 7 maja 2010 w „Science”. Tekstowi towarzyszyły 174 strony materiałów uzupełniających. Sekwencja została umieszczona w Internecie, dzięki czemu naukowcy z całego świata mieli do niej darmowy dostęp.

Zgrubienia na małpich penisach

Svante Pääbo: „Tak się składało, że nasza publikacja ukazała się na tydzień przed doroczną konferencją w Cold Spring Harbor. Nie powiem, by nie sprawiało mi przyjemności, że przedstawiam wyniki naszej pracy przed tym samym audytorium, przed którym cztery lata wcześniej ogłosiłem plany odczytania genomu [genom to komplet wszystkich genów danego organizmu] neandertalczyka”.

„Tuż po mnie miał mówić Corey McLean, doktorant z Uniwersytetu Stanforda. Gdy wracałem na swoje miejsce, pomyślałem, że mu nie zazdroszczę; prezentowanie wyników zaraz po pilnie śledzonym wystąpieniu zwykle nie jest przyjemne. Moja pyszałkowatość szybko jednak została ukarana, ponieważ jego wykład był znakomity”.

„Dotyczył porównania genomu człowieka i małp. Corey znalazł w małpim genomie 583 długie odcinki DNA niewystępujące w genomie ludzkim. Następnie zidentyfikował geny, które się tam znajdowały, a których nie ma już w ludzkiej puli genetycznej. Jednym z nich był gen kodujący białko pojawiające się w małpich penisach, a dokładniej w niewielkich zgrubieniach na ich powierzchni – strukturach powodujących szybką ejakulację podczas stosunku. Struktury te nie występują na ludzkich penisach, dzięki czemu ludzki seks trwa dłużej niż małpi. Niewykluczone, że za tę różnicę odpowiada właśnie gen zidentyfikowany przez Coreya.

Inny z utraconych przez nas genów koduje białko, które prawdopodobnie ogranicza podziały neuronów – być może dzięki pozbyciu się tego hamulca urosły ludzkie mózgi”.

„To były fascynujące spostrzeżenia, ale jeszcze większą przyjemność sprawiła mi dalsza część wystąpienia. Okazało się bowiem, że w ciągu zaledwie kilku dni od udostępnienia przez nas sekwencji genomu neandertalczyka, Corey zdążył sprawdzić, które z delecji [delecja oznacza utratę konkretnego fragmentu informacji genetycznej] odróżniających nasz genom od małpiego występują także u neandertalczyka, a które nie. Krótko mówiąc, wykorzystał nasze badania właśnie w taki sposób, w jaki – jak mi się wydaje – mogły się przysłużyć rozwojowi nauki najlepiej, a mianowicie ustalił chronologię kilku wydarzeń kluczowych dla ewolucji naszego gatunku. Odkrył, że także u neandertalczyków nie występowały zgrubienia na penisie – oto przykład informacji, której nigdy nie uzyskalibyśmy na podstawie badań skamieniałości. Z neandertalczykami dzieliliśmy także delecję związaną z wielkością mózgu, co zgadzało się z wiedzą uzyskaną dzięki badaniom skamieniałości; ale były też odcinki, które zniknęły z ludzkiej linii rozwojowej, choć występowały u neandertalczyków i małp”.

Miłość po neandertalsku

A co udało się wywnioskować samym autorom publikacji?

• Po pierwsze, że w naszym współczesnym DNA mamy wciąż ślady neandertalskich genów. Dotyczy to wszystkich żyjących dziś nie-Afrykanów. I tak np. każdy z nas – Europejczyków ma dziś od 1 do 2 proc. neandertalskiego DNA. Innymi słowy, każdy z nas jest w ok. 2 proc. neandertalczykiem.
• Po drugie, aby do tego doszło, konieczna była wymiana genów między naszymi emigrującymi z Afryki prapradziadkami a neandertalczykami. Neandertalczycy uprawiali więc seks z przedstawicielami Homo sapiens, czego owocem było płodne potomstwo. Działo się to ok. 50 tys. lat temu, prawdopodobnie jeszcze na Bliskim Wschodzie (to tamtędy Homo sapiens wędrował z Afryki do Europy).

Svante Pääbo: „Bez dwóch zdań, nasz artykuł naprawdę zrobił karierę. Większość ludzi ze spokojem przyjęła wiadomość, że nasi przodkowie wymieniali geny z neandertalczykami. Wielu ta myśl zafascynowała na tyle, że otrzymałem nową falę listów od osób, które chętnie dałyby się przetestować genetycznie, by się przekonać, czy noszą w sobie takie geny. Na początku września dostrzegłem nawet pewną prawidłowość – pisali głównie mężczyźni. Przekopałem się przez mejle i szybko ustaliłem, że na 47 listów tego typu 46 pochodziło od mężczyzn!

Kiedy powiedziałem o tym moim studentom, zasugerowali, że być może panowie bardziej interesują się genomiką niż kobiety, ale chyba tak nie było, bo w końcu zaczęły też przychodzić listy od kobiet (łącznie 12). Wszystkie panie uważały, że neandertalskie geny noszą w sobie ich partnerzy, ale nie one. Co ciekawe, nie znalazł się ani jeden facet, który podejrzewałby o to swoją żonę (cofam te słowa – niedawno przyszedł do mnie pierwszy taki list)”.

„Żartowałem w rozmowach ze współpracownikami, że musimy w końcu zbadać tę niezwykłą prawidłowość. Oczywiście wszystko to było zabawnym przejawem krążącego po świecie i dobrze już zakorzenionego stereotypowego obrazu neandertalczyka – niskiego, przysadzistego i wulgarnego. Niektóre z tych cech są akceptowane, a nawet pozytywnie odbierane w przypadku mężczyzn, ale u kobiet już nie”.

„Uświadomiłem to sobie wyraźnie, gdy z propozycją zrobienia wywiadu skontaktował się ze mną »Playboy«. Zgodziłem się. Cóż, nie miałem wątpliwości, że to jedyna szansa, bym kiedykolwiek trafił na jego łamy”.

Denisowianie

W tym samym czasie, gdy ekipa Svante Pääbo finiszowała z opracowaniem pełnego genomu neandertalczyka, innym jej członkom udało się dokonać jeszcze jednego zaskakującego odkrycia.

Otóż analizując materiał kostny znaleziony w Denisowej jaskini na dalekiej Syberii ustalili, że należał on do nieodkrytego wcześniej kuzyna Homo sapiens. Nazwali go denisowianinem.

Pääbo ze współpracownikami ustalili, że denisowianie również wymieniali się genami z człowiekiem rozumnym. Nosicielami resztek denisowiańskiego DNA są dzisiejsi mieszkańcy Azji Wschodniej i Australazji [obszar obejmujący Australię, Nową Zelandię i Melanezję].

Posiadają oni od 1 do 6 proc. denisowiańskich genów.

To odkrycie zostało także docenione, gdy przyznawano tegorocznego Nobla. W uzasadnieniu nagrody podano, że jest ona przyznana „za odkrycia dotyczące genomów wymarłych homininów i ewolucji człowieka” [hominini to plemię ssaków obejmujących rodzaje Homo – człowiek i Pan – szympans oraz ich wymarłych przodków].

Sklonować neandertalczyka

Wielu moich znajomych było wyraźnie zadowolonych z tegorocznego werdyktu.

Agata Romaniuk, socjolożka, pisarka, napisała z kolei tak: „A gdyby ktoś chciał wiedzieć, jak należy się zachować po dostaniu Nobla, to tak. Przyjść normalnie do pracy, uśmiechnąć się, ukłonić, być cudownie zwyczajnym jak Svante Pääbo”.

Słyszałem też jednak głosy zdziwienia, że nagroda z medycyny [jej tegoroczna wysokość to 10 mln szwedzkich koron, czyli ok. 4,45 mln zł] została przyznana za prace, które szybko nie doczekają się bezpośrednich zastosowań w leczeniu chorych. Mnie to zupełnie nie przeszkadza. Odkrycia Pääbo wystarczająco rozpalają moją wyobraźnię.

Sądzę zresztą, że tych zastosowań jeszcze się doczekamy. A w każdym razie dowiadujemy się wciąż dzięki nim nowych rzeczy na temat naszego funkcjonowania, naszej fizjologii.

„Stale mnie pytano o potencjalne korzyści, które mogą się wiązać z obecnością neandertalskiego DNA w naszym genomie” – pisał w 2014 roku Pääbo. „Choć to całkiem rozsądne pytanie, to miałem się na baczności, gdy na nie odpowiadałem. Obawiałem się, że wielu pytających zakłada, że musi być coś szczególnie pozytywnego w domieszce neandertalskich genów, ponieważ występuje ona u Europejczyków i Azjatów, jakże chętnie postrzegających się jako ludzie uprzywilejowani względem populacji z innych stron świata”.

I dalej: „George Church z Uniwersytetu Harvarda, zawsze niezwykle kreatywny, zasugerował niedawno, że naukowcy powinni wykorzystać nasze wyniki, by zmienić ludzką komórkę w neandertalską, a następnie sklonować neandertalczyka. Zresztą już w 2009 roku, gdy na konferencji AAAS [American Association for the Advancement of Science] ogłosiliśmy zakończenie sekwencjonowania genomu neandertalczyka, George oświadczył na łamach »New York Timesa«, że »obecna technologia pozwala już na wskrzeszenie neandertalczyka; wystarczyłoby jakieś 30 milionów dolarów«. Dodał, że gdyby ktoś chciał wyłożyć takie pieniądze, on sam »nie miałby nic przeciwko temu«”.

„Cóż, George lubi prowokować, niemniej jego uwagi dotyczyły ważnego dylematu: jak odkrywać i badać cechy typowo ludzkie, na przykład związane z inteligencją czy komunikacją i językiem, jeśli ze względów technicznych i etycznych nie możemy przeprowadzać eksperymentów podobnych do tych, o których wspomniał? Moim zdaniem możemy na przykład wprowadzać określone warianty genów – ludzkich czy neandertalskich – do genomów wybranych ludzkich i małpich linii komórkowych, oczywiście nie po to, by próbować klonowania, lecz by badać ich fizjologię in vitro, na szalce laboratoryjnej. Możemy też wprowadzać warianty tych genów do genomów myszy. Tym ostatnim zajmujemy się właśnie w naszym laboratorium w Lipsku”.

Myszy jednak piszczą inaczej

W tym miejscu Pääbo nawiązał do wspomnianego genu FOXP2, związanego z posługiwaniem się mową, którego ludzką wersję wstawiono do DNA myszy.

Okazało się, że wyhodowanie tak zmodyfikowanych zwierząt zajęło Wolfgangowi Enardowi – bagatela - kilka lat.

„Wyniki tego eksperymentu znacznie przekroczyły moje oczekiwania” – oznajmił Pääbo.

„Piski małych, dwutygodniowych myszek zabranych z gniazda różniły się od pisków, jakie wydawały niezhumanizowane gryzonie. Różnica nie była duża, lecz wyraźna, co potwierdzało, że zmiany w sekwencji genu i białka wpływały w jakiś sposób na posługiwanie się mową”.

„Obecnie współpracujemy z George’em Churchem, by wprowadzić różne wersje genu FOXP2 do linii komórek ludzkich zdolnych do przekształcenia się w neurony. Obie różnice w sekwencji wspomnianego genu są wspólne dla ludzi, neandertalczyków i denisowian, ale właśnie eksperymenty tego typu mogą pomóc ustalić w przyszłości, które zmiany ewolucyjne były kluczowe dla pojawienia się na Ziemi człowieka współczesnego”.

„Można sobie wyobrazić, że modyfikowanie linii komórkowych u myszy – gen po genie lub kilku naraz – umożliwi kiedyś ukierunkowane humanizowanie czy neandertalizowanie całych biochemicznych szlaków czy wewnątrzkomórkowych struktur, a następnie obserwację skutków wprowadzanych zmian. Pewnego dnia może się dowiemy, co odróżniło drugą ludzką falę od bardziej archaicznych homininów i dlaczego ze wszystkich ssaków naczelnych to właśnie my podbiliśmy świat, zmieniając go nie do poznania, choć nie zawsze intencjonalnie”.

Wręczenie nagrody 10 grudnia 2022 w Sztokholmie. Powodzenia w dalszej pracy profesorze Pääbo!

Większość cytatów pochodzi z książki autorstwa Svante Pääbo „Neandertalczyk. W poszukiwaniu zaginionych genomów”, wyd. Prószyński i S-ka, Warszawa, 2015, tłum. Anna Wawrzyńska