Antydepresanty nie działają? Bzdura, działają – nawet jeśli nie zawsze wiemy jak

„Leki na depresję to placebo”, „Antydepresanty nie działają”, „Nowa teoria podważa skuteczność leków przeciw depresji”, „Miliony pacjentów przyjmowało leki przeciwdepresyjne ze szkodliwymi działaniami niepożądanymi bez dowodów na ich działanie” – takie nagłówki można było znaleźć w ostatnich tygodniach na stronach głównych dzienników w Polsce i za granicą. To efekt nowej publikacji, która podsumowuje dostępne dowody na temat powiązań między serotoniną i depresją. Stwierdza ona, że silnie obecna w popularnej świadomości teoria serotoninowa depresji, która jej powstawanie wiąże z obniżeniem stężenia serotoniny w mózgu, nie ma poparcia w dowodach.

Czy to więc prawda, że pacjenci przyjmowali przez lata szkodzące im preparaty bez żadnego naukowego poparcia ich skuteczności? Oczywiście nie – leki przeciwdepresyjne działają, nawet jeśli nie zawsze wiemy w jakim mechanizmie. Przedstawianie tej publikacji jako cios w skuteczność leczenia depresji pokazuje wyłącznie głębokie niezrozumienie tematu.

Cykl „SOBOTA PRAWDĘ CI POWIE” to propozycja OKO.press na pierwszy dzień weekendu. Znajdziecie tu fact-checkingi (z OKO-wym fałszometrem) zarówno z polityki polskiej, jak i ze świata, bo nie tylko u nas politycy i polityczki kłamią, kręcą, konfabulują. Cofniemy się też w przeszłość, bo kłamstwo towarzyszyło całym dziejom. Będziemy rozbrajać mity i popularne złudzenia krążące po sieci i ludzkich umysłach. I pisać o błędach poznawczych, które sprawiają, że jesteśmy bezbronni wobec kłamstw. Tylko czy naprawdę jesteśmy? Nad tym też się zastanowimy.

Skąd powiązanie serotoniny z depresją?

Jak wiele innych zmieniających świat odkryć – okrężną drogą i z przypadku. Początek XX wieku był złotym okresem dla chemii organicznej, gdy syntetyzowane były tysiące nowych substancji o nieznanych wcześniej właściwościach. Panowało poczucie, że każda z nich miała szansę na stanie się drugą aspiryną czy penicyliną.

Jedną z takich substancji był izoniazyd, pochodna hydrazyny. W kilka lat po drugiej wojnie światowej przypadkiem odkryto, że ma on silne właściwości przeciwgruźlicze. Wkrótce stał się on pierwszym skutecznym lekiem na tę chorobę. W poszukiwaniu kolejnych środków mogących leczyć gruźlicę zaczęto syntetyzować kolejne pochodne hydrazyny z różnymi podstawnikami. Było to łatwiejsze dzięki odkryciu dużych zapasów hydrazyny gromadzonych w czasie wojny przez nazistów jako paliwo do rakiet V2, teraz tanio wyprzedawanych firmom farmaceutycznym.

Jednym z efektów tych prac był właśnie iproniazyd, który w 1952 roku zaczął być podawany pierwszym pacjentom. Okazał się równie skuteczny w leczeniu gruźlicy jak jego poprzednik, jednak badacze wkrótce zauważyli dziwne efekty uboczne towarzyszące jego przyjmowaniu. Pacjenci zaczęli być pogodniejsi, chętniej nawiązywali nowe kontakty, stawali się bardziej aktywni i, „mimo dziur w płucach”, zaczęli nawet tańczyć w korytarzach szpitala. Dalsze badania pokazały, że to „działanie niepożądane” iproniazydu występowało nie tylko u osób z gruźlicą, zaczęto więc stosować go do leczenia depresji – z efektami nieosiąganymi wcześniej przez żaden inny lek. W taki oto sposób ludzkość otrzymała pierwszy lek z nowej grupy: antydepresantów.

Sukces nowego leku był nie do zaprzeczenia. Skutecznie doprowadzał do remisji u większości ludzi, u których go zastosowano. Nie do końca jednak wiedziano, jak to robił. Rozwiązanie zagadki przyszło z równie niespodziewanej strony. Lek stosowany w leczeniu nadciśnienia, rezerpina, dostarczył ważnej poszlaki. U niektórych pacjentów powodował występowanie obniżonego nastroju i zmniejszenie aktywności – efekty odwrotne od tych produkowanych przez iproniazyd.

Dalsze badania pokazały, że oba te leki działają poprzez zwiększanie lub zmniejszanie stężenia substancji zwanych monoaminami w szczelinie synaptycznej. Monoaminy to jedna z głównych klas neuroprzekaźników, która obejmuje substancje takie jak dopamina, noradrenalina i serotonina. Jak się okazało, iproniazyd blokuje enzym rozkładający monoaminy zwiększając ich stężenie, a rezerpina blokuje wyrzut monoamin działając w sposób przeciwny.

Kolejne dekady przyniosły dalsze odkrycia. Modyfikując leki przeciwpsychotyczne, stworzono nową grupę leków przeciwdepresyjnych – trójcykliczne leki przeciwdepresyjne. One również działają poprzez zwiększenie stężenia monoamin w szczelinie synaptycznej, ale w innym mechanizmie: blokują ich wychwyt z powrotem do neuronów. Dalsze badania i chęć znalezienia leków bezpieczniejszych w razie przedawkowania przyniosły w latach 80. efekt w postaci najczęściej używanych obecnie leków przeciwdepresyjnych: selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny, znanych jako SSRI. W ten oto sposób w powszechnej wyobraźni serotonina nierozerwalnie złączyła się z depresją.

Co mówi nowe badanie?

Źródłem obecnych kontrowersji jest badanie opublikowane niedawno w czasopiśmie Molecular Psychiatry zatytułowane „The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence” („Teoria serotoninowa depresji: synteza przeglądów systematycznych dowodów”). Jest to badanie podsumowujące dostępne już informacje na temat teorii serotoninowej depresji, nie odkrywa ono więc czegoś zupełnie nowego, a jedynie zbiera znane wcześniej fakty w jednym miejscu.

Teoria serotoninowa depresji to pogląd, że depresja spowodowana jest zaburzeniem w poziomie serotoniny w mózgu, zazwyczaj obniżenia. Autorzy tego przeglądu zidentyfikowali 17 badań na ten temat i podzielili je na sześć grup, w zależności od tego, na jakie pytania próbowały znaleźć odpowiedź:

1. Stężenie serotoniny: czy w depresji występuje niższe stężenie serotoniny i jej metabolitów?
2. Receptory: czy poziom receptorów dla serotoniny jest zmieniona u osób z depresją?
3. Transporter: czy aktywność transportera dla serotoniny, który obniża jej poziom w szczelinie synaptycznej, jest większa u osób z depresją?
4. Wyczerpanie: czy brak dostępności tryptofanu, z którego tworzona jest w naszym ciele serotonina, powoduje powstawanie depresji?
5. Geny transportera: czy osoby z depresją mają większą ekspresję genu dla transportera serotoniny?
6. Geny a stres: czy istnieje związek między genem dla transportera serotoniny a stresem u osób z depresją?

Można zauważyć, że nie były to ani pytania o skuteczność leków przeciwdepresyjnych, ani o ogólną rolę serotoniny w depresji, a o związek między powstawaniem depresji a stężeniem serotoniny lub aktywnością jej receptorów i transporterów oraz o interakcje między genami dla transportera a stresem u osób z depresją.

Co mówią odnalezione badania?

• Nie ma dowodów na związek między stężeniem serotoniny i jej metabolitów w płynie mózgowo-rdzeniowym a depresją;
• nie istnieje związek między aktywnością receptora 5-HT1A a depresją;
• prawdopodobnie nie ma związku między aktywnością transportera dla serotoniny a depresją;
• efekt braku dostępności serotoniny, jeżeli istnieje, ograniczony jest do osób z już zdiagnozowaną depresją;
• nie ma dowodów na zależność między różnymi genami dla transportera serotoniny a depresją.

Czy coś z tego to nowość? Jak już wspomniałem wcześniej – nie. To efekt syntezy dziesiątek lat wcześniejszych badań, które zostały obecnie zebrane w jednym miejscu.

Po pierwsze, już od dawna wiadomo było, że mówienie o depresji w taki sam sposób jak o zapaleniu wyrostka robaczkowego – jakby była to jednorodna choroba z jedną przyczyną i jednym przebiegiem – nie ma większego uzasadnienia. Depresja podobna jest bardziej bólowi brzucha niż zapaleniu wyrostka; rozpoznajemy ją dzięki specyficznemu zestawowi objawów, a nie przez odnajdywanie konkretnej przyczyny.

Po drugie, odchodzenie od teorii serotoninowej depresji zaczęło się prawie tak szybko, jak sama teoria serotoninowa. Zauważono, że proste zwiększanie stężenia serotoniny u pacjentów z depresją często nie wystarcza. Wynaleziono też inne leki przeciwdepresyjne, które działały w sposób niezależny od zwiększania stężenia serotoniny, wykorzystując inne systemy neuroprzekaźników, a nawet poprzez zmniejszanie stężenia serotoniny w szczelinie synaptycznej. Już pod koniec XX wieku, w ponad dwudziestoletnim wydaniu najbardziej poważanego na świecie podręcznika do psychiatrii, Kaplan & Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry, pisano:

Po trzecie, nigdy nie była to jedyna teoria wyjaśniająca powstawanie depresji. Dla przykładu, we wspomnianym podręczniku wymieniono kilkanaście innych modeli. We współczesnej syntezie dowodów, najlepszym modelem powstawania depresji jest model biopsychospołeczny. Wymienia on wiele różnych czynników genetycznych, neurobiologicznych, hormonalnych, poznawczych, psychodynamicznych, społecznych i stresowych, które mogą ze sobą współdziałać w tworzeniu epizodu depresji. Najnowsze z nich skupiają się na plastyczności połączeń między różnymi ośrodkami mózgu i zaburzeniu powstawania nowych neuronów. Nie umiemy jeszcze wskazać dokładnego znaczenia każdego z nich, ale możemy z pewnością powiedzieć, że żaden czynnik nie jest tym jedynym.

Czego nie mówi ta publikacja?

Nie mówi ona niczego o skuteczności leków przeciwdepresyjnych – bo dotyczyła zupełnie czego innego! Przedstawianie jej jako głęboki cios dla psychiatrii i farmakoterapii pokazuje wyłącznie głębokie niezrozumienie tematu.

Należy pamiętać, że badanie tego, czy jakiś lek działa jest zupełnie niezależne do badania, dlaczego działa. Nie musieliśmy znać konkretnego źródła skuteczności iproniazydu, by zauważyć, że pomaga on pacjentom odzyskać dobry nastrój.

Jak to możliwe? Leki, których używamy do leczenia pacjentów, podlegają wieloletnim procedurom mającym udowodnić ich skuteczność. Najważniejszą ich częścią są badania kliniczne z randomizacją. W uproszczeniu wyglądają one tak, że osoby cierpiące na jakieś zaburzenie dzieli się losowo na dwie grupy: jednej z nich podaje się obojętną biologicznie substancję, drugiej natomiast podaje się badany lek. Żadna z badanych osób nie wie, do jakiej interwencji została przypisana, aby upewnić się, że finalny efekt zależy tylko od obecności badanej substancji, a nie zachowania danej osoby. Obie grupy bada się przed i po interwencji pod względem interesującej nas cechy, na przykład poziomu objawów depresyjnych, a następnie porównuje się wyniki. Jeżeli grupie przyjmującej lek poprawiło się w sposób istotny statystycznie bardziej, niż grupie przyjmującej placebo, znaczy to, że osiągnęliśmy sukces – znaleźliśmy nowy lek na depresję!

Tę procedurę przeprowadzono na ponad stu tysiącach pacjentów na całym świecie, więc możemy być pewni, że leki przepisywane na depresję naprawdę na nią działają – nawet jeżeli nie zawsze wiemy w jakim mechanizmie.

Należy zauważyć również, że nowe badanie nie mówi o innych związkach serotoniny z depresją. Monoaminy, takie jak serotonina, noradrenalina i dopamina, tworzą niezwykle istotne dla naszego życia umysłowego systemy, regulujące sprawy tak ważne, jak odpowiedź na nagrodę, uczenie, stan czuwania, funkcje poznawcze, odczuwanie zmysłowe i wiele innych. Ich wpływ na nasz nastrój jest niezaprzeczalny – mimo że nie da się go sprowadzić do prostej zależności ilościowej.

Co przyniesie przyszłość?

Czy to badanie stanowi gwóźdź do trumny teorii serotoninowej (rozumianej jako powiązanie poziomu serotoniny z powstawaniem depresji)? Wydaje się, że tak. Co prawda ta teoria była w stanie śmierci klinicznej od kilkudziesięciu lat, ale teraz, dzięki uzyskanemu przez nową publikację rozgłosowi, została ostatecznie złożona do grobu, nawet w powszechnej wyobraźni.

Nie jest to jednak koniec dla badania związku serotoniny z depresją. W dalszym ciągu nie zbadano funkcji większości z receptorów dla serotoniny występujących w naszym mózgu. Możliwe, że działanie przeciwdepresyjne SSRI wynika z ich wpływu na wzrastanie neuronów albo tworzenie powiązań między nimi. O tym mogą zadecydować tylko dalsze badania.

Czy mamy odstawić wszystkim pacjentom leki przeciwdepresyjne? Mimo że takie komentarze pojawiły się w sieci, głównie ze strony wyznawców teorii spiskowych i żądnych sensacji dziennikarzy, byłoby to absurdalne. Najważniejsze dla osób cierpiących nie jest to, na jakiej zasadzie działają ich leki, ale to czy pomagają. Antydepresanty polepszyły życie milionom osób, a każdemu kto wzywa do ich odstawiania należy się wyłącznie wyśmianie.

Źródła:

1. Moncrieff, J., Cooper, R. E., Stockmann, T., Amendola, S., Hengartner, M. P. & Horowitz, M. A. (2022). The serotonin theory of depression: a systematic umbrella review of the evidence. Molecular Psychiatry, 1–14. https://doi.org/10.1038/s41380-022-01661-0
2. Cipriani, A., Furukawa, T. A., Salanti, G., Chaimani, A., Atkinson, L. Z., Ogawa, Y., Leucht, S., Ruhe, H. G., Turner, E. H., Higgins, J. P. T., Egger, M., Takeshima, N., Hayasaka, Y., Imai, H., Shinohara, K., Tajika, A., Ioannidis, J. P. A. & Geddes, J. R. (2018). Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. The Lancet, 391(10128), 1357–1366. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(17)32802-7
3. Hillhouse, T. M. & Porter, J. H. (2015). A Brief History of the Development of Antidepressant Drugs: From Monoamines to Glutamate. Experimental and Clinical Psychopharmacology, 23(1), 1–21. https://doi.org/10.1037/a0038550 Cowen, P. J. & Browning, M. (2015). What has serotonin to do with depression? World Psychiatry, 14(2), 158–160. https://doi.org/10.1002/wps.20229
4. Lopez-Munoz, F. & Alamo, C. (2009). Monoaminergic Neurotransmission: The History of the Discovery of Antidepressants from 1950s Until Today. Current Pharmaceutical Design, 15(14), 1563–1586. https://doi.org/10.2174/138161209788168001

Tekst najpierw ukazał się na blogu autora - anamneza.pl