Trzymajmy kciuki za nanolipidy. To przez nie spóźniają się dostawy szczepionek

W historii nauki rzadko jesteśmy świadkami tak wielkiego przyspieszenia badań jak w przypadku prac nad szczepionkami przeciw COVID-19. W grudniu 2019 w chińskim Wuhan pojawiły się pierwsze doniesienia o bardzo zakaźnym zapaleniu płuc. Już 10 stycznia 2020 pewien naukowiec z Szanghaju we współpracy z Australijczykami rozszyfrował i opublikował zapis wszystkich genów koronawirusa SARS-CoV-2.

Prace nad szczepionką opartą o nową technologię polegającą na podawaniu fragmentu mRNA wirusa rozpoczęły błyskawicznie dwie biotechnologiczne firmy – niemiecka BioNTech i amerykańska Moderna.

[restrict_content paragrafy="0"]

Było to możliwe wyłącznie dlatego, że naukowcy już od 20 lat pracowali nad technologią opartą na informacyjnym RNA i w chwili, gdy uderzył SARS-CoV-2, technologia ta była praktycznie gotowa.

Chwilę, w której pojawił się COVID-19 i jednocześnie gotowa była technologia wprowadzania do ludzkich komórek obcego mRNA, dyrektor generalny Moderny Stéphan Bancel nazwał „aberracją historii” [cyt. za MIT Technology Review].

Innymi słowy – jak pisze dziennikarz relacjonujący rozmowę z Bancelem – mieliśmy szczęście.

Początkowo myślano o białkach

Cofnijmy się o 31 lat. To wtedy miała miejsce pierwsza próba wykorzystania syntetycznego mRNA do produkcji białka przez myszy. Przeprowadziła ją dwójka badaczy – Drew Weissman i Katalina Kariko z University of Pennsylvania.

Próbę tę tylko częściowo można uznać za udaną. Informacyjny RNA docierał wprawdzie gdzie trzeba, zwierzęta podejmowały produkcję białka na podstawie tej instrukcji, ale myszy zaczynały ewidentnie chorować.

Gryzonie najwyraźniej rozpoznawały, że nie jest to ich własny, lecz obcy RNA i reagowały wytworzeniem tzw. cytokin, ważnych modulatorów reakcji odpornościowej organizmu. Zbyt silny napływ cytokin może być dla organizmu zabójczy. (Notabene ten nadmierny napływ cytokin, tzw. burza cytokinowa, jest uważana za przyczynę umierania ludzi na COVID-19).

Weissman i Kariko pracowali przez lata, by ustalić, jak komórki rozpoznają obce RNA. Moment przełomowy nastąpił wówczas, gdy ustalili, że można uniknąć reakcji immunologicznej używając chemicznie modyfikowanego RNA.

Wkrótce potem w Cambridge, w stanie Massachusetts, założono firmę Moderna Therapeutics. Celem Moderny nie były wcale szczepionki. Myślano raczej o leczniczych białkach. Chodziło o to, by nie wstrzykiwać gotowych białek do organizmu pacjenta, lecz zmusić jego komórki, by same zaczęły je produkować.

5 lat prób

Szybko okazało się, że sprawa nie jest jednak taka prosta. Podawanie zmodyfikowanego RNA wiązało się też z pewnymi skutkami ubocznymi. Ponadto wiele leków białkowych trzeba podawać regularnie, a tu wyszło na jaw, że najlepszą odpowiedź organizmu uzyskuje się za pierwszym razem. W kolejnych była ona coraz słabsza.

Ostatecznie Moderna zwróciła się ku szczepionkom. W tym przypadku bowiem wystarczy jedno lub dwukrotne wstrzyknięcie mRNA, by wytworzone na jego podstawie białko „wyszkoliło” nasz układ odpornościowy do późniejszego radzenia sobie z wrogiem.

Najbardziej obiecujące były tzw. nanocząsteczki lipidowe, czyli mikroskopijne tłuszczowe kuleczki różnych rozmiarów, które otrzymuje się mieszając intensywnie tzw. lipidowy kation z alkoholem.

Sama metoda wytwarzania lipidowych mikrokuleczek znana jest od lat. Cały wic polega jednak na tym jakiego lipidowego kationu należy tu użyć. To bardzo wyrafinowane związki, których budowa jest obwarowana patentami. Weissman wytworzył je dopiero w 2014 roku, po 5 latach prób.

„Były lepsze niż cokolwiek innego, czego próbowaliśmy” – mówił autorowi tekstu z MIT Technology Review. Naukowiec w końcu uzyskał to, co chciał: duża skuteczność obcego mRNA, brak objawów niepożądanych.

Błędna prognoza MIT Technology Review

Do roku 2017 laboratorium Weissmana pokazało, jak szczepić myszy i małpy przeciwko wirusowi Zika [pochodzący z Afryki, przenoszony przez komary wirus mogący wywołać gorączkę i/lub wysypkę; zakażenie w ciąży może wiązać się z małogłowiem].

Technologią opracowaną na University of Pennsylvania zajęła się także firma BioNTech. W międzyczasie Moderna podjęła próby testowania na ludziach nowej szczepionki przeciw grypie opartej na mRNA. Rozpoczęto też dużą serię badań klinicznych obejmujących takie choroby jak np. gorączka Zika.

W marcu 2020 roku, gdy właśnie ruszały programy szczepionkowe przeciw COVID-19, nie przeszkodziło to twierdzić sceptykom, że wprowadzanie mRNA do ludzkich komórek to nadal nieudowodniona technologia. Niektórzy laicy bali się (i wciąż się boją), że może ona skutkować trwałą, niebezpieczną zmianą naszych własnych genów.

Fakt, że trudno wymienić inny preparat medyczny, na który ludzkość czekała z taką nadzieją, jak właśnie na ten. Zwłaszcza że poszukiwania skutecznych leków na COVID co rusz paliły na panewce. Z drugiej strony przeżyliśmy już srogi zawód związany ze szczepionką przeciw wywołującemu AIDS wirusowi HIV. Szczepionki przeciw HIV nie ma do dziś, a znalezienie skutecznej terapii na AIDS zajęło blisko 15 lat.

Wyobraź sobie, że potrzebujesz miliarda Fordów T

Jednak co innego mieć dopracowaną technologię tworzenia szczepionki, a co innego wytworzyć setki milionów jej dawek.

„Kiedy w grudniu [2020] rozmawiałem z dyrektorem generalnym Moderny, Stéphane'em Bancelem, tuż przed zatwierdzeniem przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków szczepionki jego firmy – pisze autor artykułu w MIT Technology Review - nie martwił się o szczepionkę, ale o to, czy wyprodukują ją w wystarczających ilościach. Moderna obiecała uzupełnić dostawy do miliarda dawek w 2021 roku.

Sprawdziłem – pierwszy egzemplarz Forda T opuścił bramy fabryki Piquette Plant w Detroit 27 września 1908 roku (datę tę uznaje się za początek masowej motoryzacji). Świat nie potrzebował jednak miliarda samochodów. W 1909 roku wyprodukowano ich ponad 18 tys., 6 lat później już ponad pół miliona. Łącznie powstało ponad 15 milionów egzemplarzy Forda T.

Jeśli chodzi o samochody o niezmienianej zasadniczo konstrukcji, rekord ten pobił tylko Volkswagen Garbus.

Obietnice Pfizera, amerykańskiego giganta farmaceutycznego, który podjął współpracę z BioNTech, z końca zeszłego roku też były ogromne. Nic dziwnego. Firmy dostały wielkie wsparcie finansowe z pieniędzy podatników.

Moderna otrzymała np. od amerykańskiego rządu prawie 500 milionów dolarów na rozwój szczepionki i rozszerzenie produkcji. Unia Europejska płaciła z góry za produkty, których jeszcze nie zatwierdziła Europejska Agencja Medyczna. Wszystko po to, by jak najszybciej przerwać tragiczny łańcuch zakażeń i zgonów.

Jak zamiast kilograma zrobić tonę

Na przełomie 2020 i 2021 roku nastąpiła euforia. Obie szczepionki oparte na technologii mRNA zostały w wielu krajach dopuszczone do użycia. Sprawdziła się logistyka dystrybucji – trudna, zwłaszcza w przypadku preparatu Pfizera/BioNTech ze względu na konieczność przechowywania w bardzo niskiej temperaturze. Rozpoczęto szczepienia.

Kłopoty dały o sobie znać niedługo później. Najpierw Pfizer, a wkrótce potem Moderna, przyznały, że nie są w stanie wywiązać się z obiecanych dostaw. Co ciekawe, również AstraZeneca, której szczepionka oparta jest na zupełnie innej technologii, też była zmuszona ograniczyć dostawy.

W niniejszym tekście ograniczę się jednak tylko dwóch pierwszych szczepionek.

Co sprawiło, że firmy zostały zmuszone do przyznania się do – miejmy nadzieję – przejściowych trudności, bo jednak słowo „porażka” byłoby tu chyba na wyrost?

Okazuje się, że sprawa sprowadza się głównie do opisywanych wcześniej lipidowych nano-kulek. Kwestii tej poświecił ostatnio spory artykuł „The Washington Post”. Wynika z niego, że to właśnie te drobniutkie tłuszczowe kuleczki będące wehikułem dla zmodyfikowanego wirusowego mRNA stały się wąskim gardłem całej produkcji.

A więc nie RNA, tylko te wydawałoby się - na pierwszy rzut oka - prostsze do uzyskania komponenty. „To zależy które” – mówi OKO.press prof. Krzysztof Dołowy z warszawskiej SGGW. „Proste liposomy robi się łatwo. Ja też je potrafię zrobić. Tyle że takie wyprodukowane przeze mnie z pewnością nie nadałyby się do wytwarzania szczepionki” – dodaje profesor. „Te proste kationowe nano-kulki lipidowe niszczą błony komórkowe, rozbijają np. czerwone krwinki” – wyjaśnia ekspert.

„Lipidy używane przez Pfizera i Modernę to bardzo wyrafinowane związki” – ciągnie prof. Dołowy. „Nie można ich niestety w żaden sposób zdobyć ze źródeł naturalnych, trzeba je więc zsyntetyzować. Lipid używany przez Pfizera był dostępny na rynku, tyle że ludzie kupowali może 10 mg, może 100 mg tego związku. Stawiałbym, że roczna światowa produkcja wynosiła kilogram.

Trudno mi powiedzieć dokładnie, ile go potrzeba, żeby zrobić miliard próbek [tyle wystarcza na zaszczepienie 500 mln osób], ale wydaje mi się, że ok. tony. No może 100 kg, ale to absolutne minimum. Nie wiem w jakiej proporcji producenci to mieszają i tego na pewno nie ujawniają.”

„Nie da się postawić tysiąca takich samych urządzeń, tylko trzeba przeskalować całą produkcję. A jak się przeskaluje, to wszystko idzie inaczej, czyszczenie jest inne, kłopot jest poważny.”

„Krótko mówiąc, nie jest to w tej chwili kwestia jakiegoś dopracowania technologii, a tylko i wyłącznie kwestia skali. W firmie pewnie liczyli, że jak już zrobią milion dawek, to równie łatwo zrobią 100 milionów. No, nie jest to takie proste.

Ale jak już przeskalują, to bardzo łatwo będzie robić inne szczepionki w oparciu o tę technologię. I tym razem to potrwa nie rok, tylko może 3 miesiące”.

W ponad 100 krajach ani jednej dawki

Rząd amerykański rozumie kłopoty Moderny i Pfizera i już uruchomił specjalne programy pomocy (i związane z tym fundusze) w celu przyspieszenia produkcji cennych szczepionek. A potrzeby są gigantyczne.

Do 26 lutego 2021 na całym świecie szczepionkę podano 227 milionom osób, z czego 47 mln przyjęło obie dawki.

Szczepionki mRNA nie należą do najtańszych. Bogatsze państwa (w tym Polska za pośrednictwem UE) dawno skupiły większość światowych zapasów i teraz niepokoją się wolniejszymi niż zapowiedziano dostawami.

Tymczasem Światowa Organizacja Zdrowia alarmuje, że w ponad 100 krajach nie znalazła się jeszcze ani jedna dawka szczepionki przeciw COVID-19. WHO ostrzega też, że nierówności mogą doprowadzić do upadku tzw. funduszu COVAX. W ramach tego funduszu bogate państwa miały finansować szczepionki dla uboższych, ale mimo miliardowych kontraktów na razie udało się dostarczyć jedynie jedną partię preparatu do Ghany.

Trzymajmy kciuki za nanolipidy

Na razie nie wiadomo jak długo będzie trwać odporność po szczepionce. Nie wiemy też jak szybko będą pojawiać się nowe mutacje SARS-CoV-2 i czy dotychczasowe szczepionki będą równie skutecznie chronić nas przed tymi wariantami.

Nierzadkie są głosy, że być może w przyszłości będziemy się szczepić regularnie co rok. Niewykluczone, że będą to łączone szczepionki przeciw grypie i wywołującemu COVID koronawirusowi.

Technologia mRNA i związana z nią wysoka efektywność działania szczepionek i ogromna łatwość przestrajania produkcji (wystarczy zsyntetyzować odpowiednie mRNA, a z tym nie ma kłopotu) sprawia, że już dziś naukowcy przymierzają się do zabezpieczania nas tą drogą przed HIV, wirusem opryszczki, groźnym dla dzieci wirusem RSV, a także malarią.

Bierze się także pod uwagę opracowanie uniwersalnej szczepionki przeciw grypie, a także czegoś, co Drew Weissman nazywa „pan-koronawirus”.

Chodzi o szczepionkę zapewniającą podstawową ochronę przed tysiącami patogenów z kategorii koronawirusów, które doprowadziły nie tylko do powstania pandemii COVID-19, ale wcześniej do infekcji SARS i prawdopodobnie innych pandemii w historii.

Na koniec przypomnijmy, że potencjalne zastosowania technologii mRNA nie ograniczają się do szczepionek. To wielka nadzieja w leczeniu bardzo wielu chorób, w tym nowotworów, a także schorzeń wywoływanych nieprawidłową budową konkretnych genów (np. anemii sierpowatej). Ale to już temat na zupełnie inny tekst.

Tak czy inaczej, trzymajmy kciuki za specjalistów od nanolipidów. Od ich powodzenia zależy wiele we współczesnej medycynie.