Od 40 lat próbujemy stworzyć szczepionkę przeciwko wirusowi HIV. Bezskutecznie

W 2022 roku na całym świecie żyło 39 mln osób z HIV, a 630 tysięcy zmarło z powodu przyczyn związanych z wirusem. Średnio odnotowuje się ponad milion nowych przypadków rocznie i to pomimo naszego dość dobrego zrozumienia mechanizmów choroby.

Niestety, HIV to wciąż temat tabu dla połowy Polaków, a liczba nowych zakażeń rośnie lawinowo. Pod koniec 2022 roku w naszym kraju było ponad 30 tys. chorych, ale ponieważ tylko 10 proc. Polaków kiedykolwiek wykonało test na obecność wirusa, HIV może mieć znacznie szersze zasięgi.

Lekarze nadal próbują przechytrzyć wirusa, ale bezskutecznie. Jego nieuchwytna, ciągle zmieniająca się natura sprawia, że popularne metody opracowywania szczepionek zawodzą. A z kolei spora grupa osób, które są narażone na zakażenie HIV, uważa, że stosowanie profilaktyki przedekspozycyjnej (PrEP) czy terapii antyretrowirusowej (ARV) po zakażeniu, pozwala utrzymać wirusa w ryzach.

To jednak złudne poczucie bezpieczeństwa.

I chociaż nie ma co się łudzić, że do 2030 roku będzie gotowa szczepionka przeciwko HIV (cel wyznaczony przez ONZ), wydaje się, że jesteśmy coraz bliżej jej stworzenia. Opracowywanie szczepionek jest długim, złożonym procesem, zwykle trwającym 10-15 lat, ale z HIV ludzkość pobiła wszelkie rekordy.

Prace nad preparatem w pełni chroniącym przed zakażeniem wirusem trwają od ponad 40 lat i tak naprawdę nie ma gwarancji, że kiedykolwiek się zakończą. Dla wielu osób jest to niezrozumiałe, tym bardziej, gdy podczas pandemii COVID-19 w ciągu kilkunastu miesięcy powstaje kompletna szczepionka na zupełnie nowego wirusa, która jest podawana milionom osób.

Dlaczego HIV jest znacznie bardziej nieuchwytny od SARS-CoV-2 i wszystkich innych znanych nam wirusów?

Czym jest wirus HIV?

AIDS wykryto w Kalifornii i Nowym Jorku w 1981 roku. Najpierw wśród gejów i narkomanów, a następnie u osób cierpiących na hemofilię, które otrzymały transfuzje krwi.

Początkowo niewiele było wiadomo o tym, jak AIDS został przeniesiony, a jeszcze mniej o wirusie, który wywołał chorobę. W 1985 roku udało się wyizolować głównego winowajcę – wirusa HIV. Po tym odkryciu Margaret Heckler, ówczesna sekretarz zdrowia i opieki społecznej Stanów Zjednoczonych, oświadczyła, że ma nadzieję, że „szczepionka przeciwko AIDS będzie gotowa do testów za około dwa lata”. Nie wiedziała, jak bardzo się pomyliła.

HIV (Human Immunodeficiency Virus) to wirus, który atakuje układ odpornościowy, zwłaszcza limfocyty CD4+, czyli białe krwinki odpowiedzialne za obronę przed infekcjami. Zakażenie prowadzi do stopniowego niszczenia tych komórek, co sprawia, że organizm jest coraz mniej zdolny do obrony przed patogenami.

W zaawansowanej fazie infekcji, gdy liczba limfocytów CD4+ spada do bardzo niskiego poziomu, rozwija się AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), czyli zespół nabytego niedoboru odporności.

Wirus HIV jest szczególnie niebezpieczny, ponieważ jego RNA integruje się z DNA zakażonej osoby, co utrudnia całkowite wyeliminowanie patogenu z organizmu. Obecnie główną metodą walki z wirusem HIV jest terapia antyretrowirusowa (ARV), która pozwala na kontrolowanie replikacji wirusa i zapobiega rozwinięciu się AIDS.

ARV składa się z kombinacji leków, które hamują różne etapy cyklu życiowego wirusa, takie jak integracja jego genomu z komórkami gospodarza czy wytwarzanie nowych cząstek wirusa.

Chociaż ARV znacząco poprawia jakość życia pacjentów, nie eliminuje HIV całkowicie. Zakażeni muszą przyjmować leki do końca życia, a ich odstawienie prowadzi do natychmiastowego nawrotu infekcji. Innym narzędziem walki jest PrEP (profilaktyka przedekspozycyjna), na którą składają się leki antyretrowirusowe selektywnie działające na enzymy HIV. Idea PrEP-u polega na zapobieganiu infekcji w momencie wniknięcia wirusa do organizmu, aby nie dopuścić do rozwinięcia się długotrwałego zakażenia.

Dlaczego HIV nie daje się pokonać?

Większość istniejących szczepionek pobudza nasz organizm do wytwarzania przeciwciał w celu zwalczania różnych patogenów, ale HIV mutuje z dużą szybkością, co pozwala mu na unikanie odpowiedzi immunologicznej.

W efekcie, nawet jeśli uda się wywołać odpowiedź immunologiczną na jeden wariant wirusa, inne jego mutacje mogą nadal powodować zakażenie. HIV może tworzyć tzw. rezerwuary w różnych tkankach, gdzie pozostaje w stanie uśpienia, co pozwala mu uniknąć działania leków i odpowiedzi immunologicznej.

W przeciwieństwie do innych wirusów, HIV nie wywołuje silnej, naturalnej odpowiedzi immunologicznej, co dodatkowo utrudnia stworzenie skutecznej szczepionki. W przypadku wirusów, takich jak odra czy ospa, organizm po infekcji tworzy długotrwałą odporność, jednak HIV nie daje takiej ochrony. Co więcej, wirus często atakuje cicho i bezobjawowo przez wiele lat, zanim pojawią się symptomy AIDS.

To sprawia, że nie mamy zbyt dużego wyboru wśród platform szczepionek, które można użyć. Przeciwko wirusom odry, świnki, różyczki, ospy wietrznej czy rotawirusom używa się tzw. szczepionek żywych zawierających ateunowane, czyli osłabione szczepy drobnoustrojów o minimalnej zjadliwości. W przypadku HIV nie można użyć tej platformy, gdyż istnieją obawy, że żywy ateunowany wirus zintegrowałby się z ludzkim DNA i wywołał chorobę.

Nie zadziałają także szczepionki mRNA, które zyskały popularność podczas pandemii COVID-19. To dlatego, że mają one bardzo ograniczoną pojemność i można w nich zamknąć tylko fragment materiału genetycznego, np. odpowiedzialny za wytwarzanie jednego białka S (kolca). Takie podejście nie sprawdziłoby się w przypadku wirusa HIV, który znacznie różni się od SARS-CoV-2.

Krajobraz poszczepienny

Do tej pory przeprowadzono ponad 250 badań nad szczepionkami przeciwko HIV, ale większość z nich wykładała się już na wczesnym etapie, nie przechodząc nawet fazy 1. Bardzo niewiele badań klinicznych (ok. 10) dotarło do etapu, w którym sprawdzano skuteczność preparatu.

Jednym z najbardziej obiecujących projektów była próba stworzenia szczepionki RV144, przeprowadzona w Tajlandii w 2009 roku. Wyniki wykazały 31-procentową skuteczność w zapobieganiu zakażeniu – co stanowiło przełom, ale było niewystarczające do wprowadzenia szczepionki na rynek. Badania trwały przez kolejne lata, jednak nie udało się zwiększyć efektywności.

W 2021 roku nadzieje na stworzenie skutecznej szczepionki ponownie wzrosły wraz z rozwojem technologii mRNA, która z sukcesem została wykorzystana do stworzenia szczepionek przeciwko COVID-19. Moderna rozpoczęła prace nad szczepionką mRNA przeciwko HIV, a pierwsze testy kliniczne są w toku. Wciąż jednak nie wiemy, czy ta technologia okaże się równie skuteczna w walce z HIV, jak była przeciwko SARS-CoV-2.

Z kolei Centrum Badań nad Szczepionkami (VRC) NIH opracowało ciekawą strategię walki z HIV wykorzystującą odporność bierną. Taki rodzaj immunizacji występuje, gdy dana osoba otrzymuje przeciwciała przeciwko chorobie, zamiast wytwarzać je za pomocą własnego układu odpornościowego. Książkowym przykładem jest, gdy dziecko otrzymuje przeciwciała matki za pośrednictwem łożyska lub wraz z jej mlekiem.

Naukowcy z VRC odkryli, że niektórzy ludzie (tzw. elitarni kontrolerzy), którzy byli zakażeni wirusem HIV przez bardzo długi czas, mieli bardzo silne, szeroko neutralizujące przeciwciała (bNAbs), które rozpoznają wiele różnych szczepów i kladów wirusa HIV.

Do tej pory naukowcy nie zidentyfikowali skutecznego sposobu na wywołanie reakcji bNAbs na poziomie, na którym można by ją uznać za ochronną, a taka reakcja prawdopodobnie rozwinęłaby się w ciągu miesięcy, a nawet lat. Sprawę jeszcze bardziej komplikuje fakt, że nie wiemy, czy stymulacja przeciwciał bNAbs może być szkodliwa i czy mogą one działać przeciwko własnym komórkom organizmu i niweczyć wszelkie korzyści, jakie leczenie może przynieść

Mając to na uwadze, wiele uwagi poświęca się bezpośredniemu szczepieniu bNAbs u osób z potwierdzonym zakażeniem HIV. Jedno z takich przeciwciał, znane jako 3BNC117, wydaje się nie tylko blokować zakażenie nowych komórek, ale także oczyszczać komórki zainfekowane HIV. Takie podejście może pewnego dnia umożliwić alternatywne lub uzupełniające podejście do terapii dla osób, które już żyją z wirusem.

Zrestartować odporność

Nawet jeśli udałoby nam się wywołać produkcję przeciwciał bNAbs, obrona przed wirusem wymagałaby silnej odpowiedzi immunologicznej. Z tym u osób z HIV jest problem, gdyż sam patogen powoduje wyniszczenie układu odpornościowego poprzez aktywne zabijanie limfocytów T pomocniczych CD4+.

Co więcej, zdolność organizmu do walki z HIV za pomocą tzw. limfocytów T cytotoksycznych CD8+ z czasem słabnie, zwłaszcza gdy organizm przechodzi przez tzw. wyczerpanie immunologiczne. Podczas przewlekłej infekcji układ odpornościowy będzie stale regulował się, aby zapewnić, że nie jest ani nadmiernie stymulowany (powodując chorobę autoimmunologiczną), ani niedostatecznie stymulowany (umożliwiając patogenom swobodne rozprzestrzenianie się).

Podczas przewlekłej infekcji HIV może dojść do niedostatecznej aktywacji, ponieważ limfocyty T pomocnicze są stopniowo niszczone, a organizm staje się mniej zdolny do identyfikacji patogenu (sytuacja podobna do tej u pacjentów onkologicznych).

Kiedy tak się dzieje, układ odpornościowy nieumyślnie „hamuje” właściwą odpowiedź, czyniąc organizm coraz mniej zdolnym do obrony. Naukowcy z Emory University zaczęli badać zastosowanie ipilimumabu – ludzkiego przeciwciała monoklonalnego blokującego antygen CTLA-4 i zwiększającego aktywność układu odpornościowego. Lek ten sprawdza się w terapii nowotworów i może być także skuteczny u zainfekowanych HIV.

Niektóre z najbardziej agresywnych form walki z HIV obejmują tzw. strategię „kick-kill”, wykorzystującą środki stymulujące, które mogą „wykopać” utajone wiriony z ukrycia, umożliwiając tym samym wtórnemu czynnikowi lub strategii „zabicie” odsłoniętego wroga. Trzeba jednak to zrobić szybko i precyzyjnie, bo w przeciwnym wypadku wirus prawdopodobnie zabije gospodarza.

Na tym polu odniesiono już pewne sukcesy, stosując leki zwane inhibitorami deacetylaz histonów (HDAC), które były tradycyjnie stosowane w leczeniu padaczki i zaburzeń nastroju. Podczas gdy badania wykazały, że nowsze leki HDAC są w stanie „obudzić” uśpionego wirusa, żaden z nich nie był jeszcze w stanie oczyścić rezerwuarów ani nawet zmniejszyć ich rozmiaru.

Obecnie pokłada się nadzieje w skojarzonym stosowaniu HDAC i innych nowych leków (w tym PEP005, stosowanego w leczeniu pewnego rodzaju raka skóry).

Bardziej problematyczny jest jednak fakt, że inhibitory HDAC mogą potencjalnie powodować toksyczność i tłumienie odpowiedzi immunologicznej. W związku z tym naukowcy badają również klasę leków, zwanych agonistami TLA, które wydają się być w stanie pobudzić odpowiedź immunologiczną, a nie „wywabiać” wirusa z ukrycia. Wczesne badania na naczelnych były obiecujące, nie tylko z mierzalną redukcją utajonych rezerwuarów, ale także ze znacznym wzrostem aktywacji limfocytów cytotoksycznych CD8+.

Wciąż długa droga

Może się okazać, że stworzenie szczepionki przeciwko HIV w jej klasycznym rozumieniu, nigdy nie będzie możliwe. Chociaż postępy naukowe dają coraz więcej nadziei na sukces, trzeba pamiętać, że wirus HIV jest unikatowym tworem w świecie przyrody i trzeba użyć nietypowych metod do jego zwalczania. Droga do skutecznej szczepionki jest wciąż długa i pełna wyzwań. Sukces wymaga dalszej, intensywnej współpracy międzynarodowej, a także inwestycji w badania i rozwój.

Gra jest warta świeczki, bo epidemia AIDS trwa zdecydowanie za długo i najwyższy czas ją zakończyć.