Czy szczepionki pomogą pokonać raka?

W chorobach zakaźnych szczepionka uczy odporność rozpoznawać obcego intruza. W nowotworach intruza trudniej wskazać, bo guz wyrasta z własnych tkanek. Dlatego szczepionki przeciwnowotworowe nie są uniwersalną tarczą ani prostą kontynuacją szczepień przeciw grypie.

To narzędzia, które mają skierować uwagę układu odpornościowego na to, co w guzie jest biologicznie nieprawidłowe: mutacje, nietypowe białka, wirusowe ślady infekcji lub zestaw sygnałów alarmowych, które można wzmocnić.

To podejście miało już swoje wzloty i bolesne potknięcia, ale dziś znów nabiera tempa. Pomogły w tym trzy rzeczy: dokładniejsze wybieranie „celów” na komórkach guza, znacznie szybsze i tańsze sekwencjonowanie DNA/RNA oraz technologie takie jak mRNA, które pozwalają sprawnie układać szczepionkę pod konkretny nowotwór i konkretnego pacjenta.

Dwa znaczenia: profilaktyka i terapia

Termin szczepionka przeciwnowotworowa potrafi mylić, bo pod jedną etykietą kryją się dwa zupełnie różne pomysły na walkę z rakiem. Łączy je tylko to, że oba wykorzystują układ odpornościowy – ale robią to na innym etapie i w innym celu.

Pierwsze podejście to szczepionki profilaktyczne, które nie „szukają” guza i nie niszczą komórek nowotworowych. One działają wcześniej, zanim w ogóle pojawi się nowotwór. Mechanizm jest pośredni: szczepienie blokuje infekcję (albo ogranicza jej przewlekłość), a dzięki temu odcina długofalowe procesy, które sprzyjają transformacji nowotworowej – przewlekły stan zapalny, uszkodzenia DNA, zaburzenia kontroli cyklu komórkowego.

Klasyczny przykład to HPV, czyli wirus brodawczaka ludzkiego. Wiadomo, że HPV odpowiada za większość przypadków raka szyjki macicy, a także za istotny odsetek nowotworów odbytu, sromu, prącia oraz części nowotworów głowy i szyi (zwłaszcza w obrębie gardła). Szczepienie może sprawić, że do zakażenia i wieloletniej, cichej drogi do nowotworu w ogóle nie dojdzie.

Inny przykład to HBV (wirus zapalenia wątroby typu B). Tu związek z rakiem przebiega przez przewlekłe WZW B, marskość i długotrwałe uszkadzanie wątroby, co zwiększa ryzyko raka wątrobowokomórkowego.

Drugie podejście to szczepionki terapeutyczne – i tu logika jest odwrotna. Podaje się je osobom, które już chorują na nowotwór albo są po leczeniu i mają ryzyko nawrotu. Ich celem nie jest zatrzymanie wirusa, tylko pobudzenie odporności: wytworzenie lub wzmocnienie odpowiedzi przeciwko antygenom guza, czyli cząsteczkom, po których układ immunologiczny może rozpoznać komórki nowotworowe.

Co dokładnie ma zobaczyć układ odpornościowy?

Żeby szczepionka terapeutyczna miała sens, musi wskazać cel. Najczęściej są nim antygeny – fragmenty białek prezentowane limfocytom T przez komórki odporności. Kłopot polega na tym, że wiele białek w komórkach nowotworowych to wciąż białka „nasze”, a odporność jest nauczona tolerancji. Dlatego liczy się wybór takich antygenów, które są możliwie charakterystyczne dla guza.

Antygeny związane z guzem (TAA, tumour-associated antigens) to białka, które mogą występować także w zdrowych tkankach, ale w nowotworze są nadprodukowane lub pojawiają się w nieprawidłowym kontekście. TAA kuszą, bo bywają wspólne dla wielu pacjentów, co ułatwia tworzenie preparatów „z półki”. Jednocześnie to cele trudniejsze: reakcja odporności może być słabsza (bo organizm częściowo je toleruje), a w skrajnych sytuacjach rośnie ryzyko uderzenia w zdrowe tkanki.

Antygeny swoiste dla nowotworu (TSA, tumour-specific antigens) są znacznie bardziej selektywne: występują praktycznie tylko w komórkach guza. Najczęściej są skutkiem mutacji, które tworzą nowe, obce fragmenty białek – neoantygeny. Dla limfocytów T bywają czytelniejsze niż TAA, więc teoretycznie pozwalają celować precyzyjniej. Haczyk jest logistyczny i biologiczny: TSA często są indywidualne, a więc szczepionka musi być personalizowana lub celować w rzadkie, powtarzalne mutacje. W praktyce wymaga to sekwencjonowania guza oraz oceny, czy dany neoantygen będzie dobrze prezentowany przez układ HLA pacjenta.

Trzecia grupa to antygeny wirusowe w nowotworach związanych z infekcjami. Tu sytuacja bywa prostsza, bo wirusowe białka są dla odporności jednoznacznie obce. To jeden z powodów, dla których profilaktyka HPV i HBV jest tak ważna – i dlaczego w części guzów wirusozależnych łatwiej znaleźć wyraźny cel immunologiczny.

Jak działa szczepionka terapeutyczna?

Szczepionka dostarcza antygen (albo instrukcję jego wytworzenia) i zwykle sygnał zapalny, który mówi organizmowi: reaguj. Komórki dendrytyczne pobierają antygen, przetwarzają go i prezentują limfocytom T w węzłach chłonnych. Część limfocytów T dojrzewa do postaci cytotoksycznej, zdolnej zabijać komórki guza, a część tworzy pamięć immunologiczną – długofalowy „nadzór”, który może pomóc wyłapywać wznowę.

W teorii to brzmi prosto, w praktyce jest piekielnie trudne. Dlaczego? Bo guz nie czeka posłusznie, by go wyeliminować. Nowotwór obniża swoją widoczność, zmienia ekspresję antygenów, wydziela cząsteczki hamujące odpowiedź immunologiczną i buduje mikrośrodowisko, w którym limfocyty T stają się „zmęczone” i mniej skuteczne. Dlatego współczesne programy szczepionkowe niemal zawsze zakładają leczenie skojarzone: szczepionka pokazuje cel, a inne terapie (np. inhibitory punktów kontrolnych) zdejmują hamulce lub przebudowują mikrośrodowisko.

Jakie są typy szczepionek przeciwnowotworowych?

Na ustach wszystkich jest dziś mRNA, ale platform jest więcej. Szczepionki peptydowe lub białkowe dostarczają gotowe fragmenty białek typowe dla guza. Są relatywnie proste i mogą być produkowane „z półki”, ale często potrzebują silnych adiuwantów (wzmacniaczy), a skuteczność zależy m.in. od tego, czy dany fragment będzie dobrze prezentowany przez HLA (Human Leukocyte Antigen ) pacjenta.

Szczepionki DNA/RNA/mRNA dostarczają instrukcję, dzięki której organizm sam wytwarza antygen. To ułatwia personalizację: po sekwencjonowaniu guza można zaprojektować zestaw neoantygenów pod konkretnego pacjenta i w stosunkowo krótkim czasie przygotować preparat. Ta elastyczność jest jednym z powodów renesansu szczepionek terapeutycznych.

Z kolei szczepionki komórkowe wykorzystują komórki pacjenta „wytrenowane” w laboratorium, a następnie podane z powrotem. To podejście bywa logistycznie wymagające, ale pozwala precyzyjnie sterować tym, jak antygen jest prezentowany.

Osobną kategorią są szczepionki „miejscowe” i immunostymulujące, jak dopęcherzowe BCG (Bacillus Calmette-Guérin) w raku pęcherza. Tu nie chodzi o jeden antygen, tylko o silne uruchomienie reakcji immunologicznej w miejscu, gdzie choroba najczęściej nawraca. Podobną logikę mają wybrane terapie wirusowe podawane bezpośrednio do guza, które stoją na granicy między „szczepionką” a terapią onkolityczną (np. T-VEC w czerniaku).

Kiedy szczepionka ma największy sens kliniczny?

Najlepsze okno dla szczepionek terapeutycznych często pojawia się po leczeniu radykalnym – po operacji albo po skutecznej terapii systemowej, gdy w organizmie może pozostawać minimalna choroba resztkowa. Wtedy układ odpornościowy ma prostsze zadanie: do „dobicia” jest mniej komórek guza, a presja immunosupresyjna bywa mniejsza. Drugi scenariusz to leczenie miejscowe, jak BCG w wybranych postaciach raka pęcherza.

Niestety, szczepionki przeciwnowotworowe nie zawsze działają. Powodów jest kilka.

Po pierwsze, nie każdy nowotwór jest widoczny dla komórek odpornościowych. Część guzów jest immunologicznie „zimna”: w ich tkance jest mało limfocytów, a samo środowisko guza nie wytwarza sygnałów zapalnych, które normalnie uruchamiają alarm w organizmie. W takiej sytuacji szczepionka może zadziałać od strony immunologicznej, ale to wciąż może nie przełożyć się na skuteczny atak – bo brakuje żołnierzy na miejscu, brakuje zapalnika i brakuje warunków, żeby odpowiedź naprawdę ruszyła.

Po drugie, nowotwory ewoluują pod presją środowiska i leczenia. Jeśli szczepionka celuje w antygen, który występuje tylko w części komórek guza, to działa trochę jak selekcja naturalna: komórki „oznaczone” celem są eliminowane, a przewagę zyskują te, które tego antygenu nie mają albo potrafią go wyciszyć. W efekcie guz może „uciec” spod kontroli, bo w populacji zostają i zaczynają dominować klony pozbawione danego celu.

Dlatego w badaniach coraz większy nacisk kładzie się na dobór neoantygenów klonalnych – takich, które powstały wcześnie w rozwoju guza i są wspólne dla większości (a najlepiej niemal wszystkich) komórek nowotworowych. Równolegle rośnie znaczenie szczepionek wieloantygenowych, które uczą odporność rozpoznawać nie jeden, ale kilka różnych „adresów” na guzie. To utrudnia ucieczkę: nawet jeśli jedna ścieżka zostanie wyłączona, inne cele nadal pozostają na celowniku.

Po trzecie, personalizacja jest czasochłonna. Żeby przygotować szczepionkę na miarę, trzeba najpierw pobrać materiał z guza, wykonać sekwencjonowanie, przeanalizować dane bioinformatycznie, wytypować najlepsze cele, a potem wyprodukować i skontrolować jakość preparatu. To jest proces wieloetapowy, który z definicji nie dzieje się od ręki.

W chorobach szybko postępujących takie tempo bywa problemem: okno terapeutyczne może być po prostu zbyt krótkie. Pacjent potrzebuje leczenia natychmiast, a czekanie na spersonalizowany produkt może oznaczać utratę kontroli nad chorobą. Dlatego równolegle rozwijane są szczepionki „z półki” (off-the-shelf) – gotowe do podania od razu, oparte na antygenach wspólnych dla większych grup pacjentów albo na typowych mutacjach w danym nowotworze. Zwykle płaci się za to cenę mniejszej indywidualizacji, ale zyskuje coś bardzo praktycznego: szybkość wdrożenia i możliwość leczenia wtedy, kiedy czas naprawdę ma znaczenie.

Obiecujące projekty

Najciekawsze projekty w badaniach dotyczą dziś dwóch typów szczepionek na raka. Pierwsze są szyte na miarę, drugie są gotowe „z półki”. Obie strategie mają sens, tylko rozwiązują inne problemy.

W wersji „na miarę” lekarze i naukowcy zaczynają od guza pacjenta. Sprawdzają, jakie ma mutacje, a potem wybierają z nich takie fragmenty białek (neoantygeny), które układ odpornościowy ma największą szansę zobaczyć i uznać za obce. Najbardziej konkretne dane pochodzą z czerniaka. W badaniu KEYNOTE-942 porównano dwie grupy po operacji: jedni dostawali sam pembrolizumab, drudzy pembrolizumab plus spersonalizowaną szczepionkę mRNA (mRNA-4157/V940). Po 18 miesiącach bez nawrotu było 79% pacjentów w grupie ze szczepionką i 62% w grupie bez niej. W statystykach klinicznych zapisuje się to jako spadek ryzyka nawrotu lub zgonu o ok. 44%. To nie jest medyczny cud, ale realny, mierzalny zysk w sytuacji, gdzie stawką jest powrót choroby.

Drugi głośny przykład to rak trzustki – nowotwór, który zwykle słabo reaguje na immunoterapię. W badaniu opisanym w Nature podano spersonalizowaną szczepionkę mRNA (autogene cevumeran/BNT122) po operacji, w skojarzeniu z immunoterapią i chemioterapią. W uproszczeniu: u części pacjentów udało się wywołać silną, nową odpowiedź limfocytów T przeciwko neoantygenom guza. W liczbach: 8 z 16 badanych miało wyraźnie wykrywalną odpowiedź po szczepieniu. To wciąż wczesna faza i mała grupa, ale pokazuje, że zimny immunologicznie nowotwór też da się czasem „rozgrzać”.

Równolegle rozwijają się szczepionki „z półki”, czyli gotowe preparaty dla większych grup pacjentów. Tu nie czeka się na projektowanie pod konkretną osobę. Celuje się w coś, co często powtarza się w guzach – częste mutacje. Dobrym przykładem jest program ELI-002, który celuje w dwie konkretne mutacje KRAS (G12D i G12R), spotykane m.in. w raku trzustki. W pracy w Nature Medicine pokazano, że szczepionka potrafi uruchomić odpowiedź limfocytów T, a co ważne: osoby z silniejszą odpowiedzią immunologiczną miały lepsze wyniki w analizach klinicznych (autorzy pokazują zależność między siłą odpowiedzi a czasem bez nawrotu).

No więc, czy szczepionki pomogą pokonać raka?

Jednej szczepionki na wszystkie nowotwory nie będzie. Rak to zbiorcza nazwa dla wielu biologicznie różnych chorób, które potrafią się zmieniać i uciekać spod presji leczenia.

Ale szczepionki już dziś realnie ograniczają liczbę zachorowań tam, gdzie nowotwór ma tło wirusowe. Przykład HPV jest najbardziej namacalny: w populacjach o wysokiej wyszczepialności wyraźnie spadła liczba zmian przed nowotworowych, a w szkockiej kohorcie kobiet zaszczepionych w wieku 12-13 lat w analizowanym okresie nie odnotowano przypadków raka szyjki macicy. To twarde dane, nie obietnica.

W terapii onkologicznej szczepionki nie są cudownym zamiennikiem operacji, chemioterapii czy immunoterapii punktów kontrolnych. Ich największy potencjał widać tam, gdzie choroba została już maksymalnie ograniczona – po leczeniu radykalnym, gdy chodzi o eliminację mikroskopijnej choroby resztkowej i utrzymanie długotrwałego nadzoru immunologicznego.

Szczepionki nowotworowe nie obiecują końca raka. To raczej kolejny, coraz lepiej dopracowany element układanki – który w wybranych nowotworach i dobrze dobranych schematach może znacznie poprawić kontrolę choroby i zmniejszyć ryzyko nawrotu.

Powiedz nam, co myślisz o OKO.press! Weź udział w krótkiej, anonimowej ankiecie, która znajduje się TUTAJ