Dlaczego chorujemy na nowotwory? Czy postępy genetyki pozwolą nam pokonać raka [ROZMOWA]

Sławomir Zagórski, OKO.press: Jest takie równanie – po jednej stronie rak, a po drugiej trzy czynniki: wiek, nasze geny i styl życia. Na wiek i geny nie mamy wpływu, na styl życia tak. I to nasz jedyny oręż, by nie dostać nowotworu. To równanie ma sens?

Prof. Artur Kowalik*: I tak, i nie. Dlaczego? Powiem przewrotnie: „Chciałby pan długo żyć”?

Każdy by chciał.

A pan, ile chciałby żyć?

Nie marzę, żeby to było 100 lat.

Ale tu nie chodzi o marzenia.

Wiek, geny i styl życia

Chciałbym więc żyć długo, ale w sprawności.

Sprawa wygląda następująco. Teoretycznie wyliczono, że człowiek w idealnych warunkach może egzystować 150 lat. Oczywiście, w większości przypadków to niemożliwe. I do tej pory nikomu się chyba nie udało.

Każdy dom, każda rzecz, się psuje, zużywa, rozpada. Tak samo jest z ciałem ludzkim. Jesteśmy przyzwyczajeni, że nasze ciało traktujemy inaczej, jakby nie podlegało prawom fizyki. Bronimy się przed tym, choć podskórnie czujemy, że dotyczy to całego świata. Ba, Wszechświata.

W czasach prehistorycznych, w starożytnym Egipcie, praktycznie nie było nowotworów. Zdarzały się rzadko, bo mało kto dożywał słusznego wieku.

A zatem jedna z pana zmiennych to wiek.

Teraz czynnik drugi – geny.

Otóż warunkują one 5-10 proc. nowotworów. Mam na myśli konkretną komponentę genetyczną stanowiącą predyspozycję do nowotworu.

Szczyt zachorowań osób, które dziedziczą taką mutację (jedną lub więcej), przypada na drugą, trzecią, czwartą dekadę życia. I dlatego lekarz rodzinny powinien wszystkim swoim pacjentom zadać zawczasu dwa pytania. Pierwsze to: „Czy w rodzinie występowały nowotwory?” i jeżeli odpowiedź brzmi twierdząco, należy spytać: „W jakim wieku?”.

Jeśli zachorowania zdarzały się we wspomnianych drugiej, trzeciej, czwartej dekadzie, lekarz powinien koniecznie skierować taką osobę do poradni genetycznej. Odziedziczone uszkodzenie może bowiem skutkować wczesnym rakiem, np. piersi lub jajnika.

92-letnia pacjentka

Ale w biologii i w medycynie zawsze są też szare strefy. I w przypadku raka jajnika zachorowania u nosicielek mogą zdarzyć się znacznie później. Pamiętam pacjentkę liczącą 92 lata w dniu diagnozy. Miała dziedziczną mutację w genie BRCA1, najczęściej występującą w Polsce.

Morał z tej historii jest taki, że ta kobieta urodziła się przed wojną, kiedy nie było antybiotyków.

Jaki to ma związek z rakiem? No więc ta pacjentka prawdopodobnie tak późno zachorowała na chorobę nowotworową, bo po pierwsze miała świetny układ immunologiczny (aktywnie usuwał komórki nowotworowe w całym jej ciele), a po drugie urodziła się w czasach, kiedy to nie farmakoterapia, ale właśnie ten układ decydował, czy ktoś przeżywał, czy nie. Proszę wziąć pod uwagę, jak wysoka była kiedyś śmiertelność noworodków, a jaka jest dzisiaj.

Nie chcę tu tworzyć złych teorii i dzielić ludzi na gorszych i lepszych, ale dawniej podlegaliśmy jako gatunek ostrej presji selekcyjnej. Rodzili się i dojrzewali ci, którzy w danym miejscu i czasie mieli świetne geny. Tymczasem medycyna zaburza tę presję selekcyjną. Umożliwia przeżycie ludziom, którzy nie przeżyliby bez medycznej interwencji.

Naukowcy uważają ponadto, że zdolność układu immunologicznego do zwalczania infekcji bakteryjnych współdziedziczy się z jego zdolnościami do usuwania komórek nowotworowych. A usuwanie komórek nowotworowych jest dla układu immunologicznego znacznie trudniejsze niż walka z bakteriami czy wirusami. Bo rak to nie jest coś, co wszczepili nam kosmici. Ale coś naszego, własnego, co wyrwało się spod kontroli, zrobiło rokosz. Część komórek „powiedziała”, że nie będzie współdziałać z innymi komórkami, że liczą się tylko one.

To tak, jak z jednostką aspołeczną, która doprowadza do cierpienia kilkudziesięciu innych ludzi wokół siebie.

Komórki nowotworowe dzielą się bezwzględnie. Zabierają cały „majątek” dookoła. Cały tlen i substancje odżywcze. Reszta się nie liczy.

80 podziałów

To prawda, że nasze komórki dzielą się średnio 80 razy w ciągu życia?

Tak, to prawda.

I przy każdym podziale jest niebezpieczeństwo powstania błędu.

Zgoda. Przy kopiowaniu genomu – a przed każdym podziałem komórka musi powielić całe swoje DNA – natura myli się trzykrotnie. Myli się, że tak powiem, „z urzędu”. To znaczy, wprowadza trzy błędy [zamienia trzy nukleotydy – na inne niż wyjściowe „litery” z ponad 3 mld „liter”, z których składa się DNA człowieka], także wtedy, gdy nie palimy papierosów i nie mamy genetycznych predyspozycji do nowotworzenia.

Proszę teraz popatrzeć co się dzieje, gdy dochodzi do stymulacji podziałów. Np. na skutek wywołującego stan zapalny stresu czy chociażby picia alkoholu, co uszkadza komórki wątroby. Po to, by narząd utrzymywał w tym wypadku swoją funkcję, inne komórki wątroby muszą się dzielić.

Wracam do naszych predyspozycji genetycznych. Są nimi np. mutacje we wspomnianym genie BRCA1, a także genie BRCA2. Produkty ekspresji tych genów to białka, które sprawdzają poprawność replikacji DNA, innymi słowy, naprawiają nasz materiał genetyczny.

Podczas pojedynczego podziału raczej się to nie dzieje, ale teoretycznie jest możliwe, że w tym samym czasie w trzech-czterech kluczowych dla nowotworzenia genach zajdą mutacje i na dodatek zdarzy się to w tej samej komórce. Bo po to, by zaczął się nowotwór, błędy muszą znaleźć się w jednej komórce.

Natomiast wtedy, gdy ludzie nie mają predyspozycji dziedzicznych, muszą sobie niejako „uskładać” mutacje za życia. Ale jeśli odpowiednio długo żyjemy, w końcu te błędy mogą doprowadzić – i często doprowadzają – do choroby nowotworowej.

A, jak mówiliśmy, komórka dodatkowo mutuje ze względu na takie kancerogeny jak: tytoń, alkohol, narkotyki, promieniowanie UV czy zawarte w spleśniałym pożywieniu aflatoksyny.

O przejadaniu się

Muszę jeszcze powiedzieć dwa słowa o przejadaniu się. Otyłość jest jednym z istotnych czynników sprzyjających chorobie nowotworowej.

Jedną ze zdrowszych populacji w Europie są Duńczycy, którzy urodzili w czasie II wojny światowej lub tuż po niej, kiedy ludzie nie dojadali. Proszę pamiętać, że gdy komórka pływa w cukrze, „mówi”: „Aha, są fantastyczne warunki. Mogę się dzielić”. A podział to – jak mówiliśmy – ryzyko pomyłki. Natomiast jak je się niewiele, komórki są w lekkim stresie i ani myślą się dzielić.

Człowiek pierwotny żywił się resztkami z pańskiego stołu (resztki po drapieżnikach). Często nie dojadał. Jadł jakieś żuczki, glisty, roślinki, a gdy mu się trafiła porcja szpiku, to było święto.

A my teraz, żyjemy w takich czasach, że płacimy dwa razy za kalorie. Raz, jak idziemy do sklepu je kupić, a potem drugi raz, żeby je stracić. Te fitnessy, trenerzy personalni, „to głupota”, w jaką żeśmy się sami zaprzęgli w kontekście „obżerania się”.

Początkiem „kłopotów” człowieka jest rolnictwo, bo póki nie nauczyliśmy się uprawiać roślin, byliśmy narażeni na niestałość dostaw. Więc ludzie nie dojadali, żyli krócej, umierali.

Gdy coś boli, nie myśli się ani o jedzeniu, ani o seksie.

To mechanizm ewolucyjny – ziemię trzeba zaludniać, „walka gatunków”.

Kończąc filozoficznie – początkiem końca człowieka jest zdolność abstrakcyjnego myślenia. Czyli on sobie coś zaplanuje, co nie istnieje, i to realizuje.

Mózg w pewnym kontekście jest przekleństwem człowieka. Dzięki rozwojowi mózgu i zdolności abstrakcyjnego myślenia człowiek tak zmienił środowisko wokół siebie, że ewolucja jego ciała nie nadąża. I stąd choroby cywilizacyjne.

Nowotwór – choroba genów

Prof. Małgorzata Kossut, neurobiolożka, spytana, po co nam tak duży mózg, mówi: „Żeby powstał Partenon, Psalmy Dawidowe, sonety Szekspira. I statki kosmiczne. I Disneyland. I Pan Cogito”. To dzięki naszym dużym mózgom możemy też prowadzić tę rozmowę.

Ja tego nie neguję. Tylko patrzę z czysto biologicznego punktu widzenia.

Z tego, co pan mówi, człowiek w dużej mierze sam zapracowuje na nowotwór. Ostatnio widziałem mem, że przez pierwszą połowę życia popełniamy błędy zdrowotne, a przez następną połowę próbujemy je naprawiać. Z marnym skutkiem. Zmartwiła mnie pana wypowiedź o alkoholu.

Nie jest pan w tym osamotniony.

Dla naszej wątroby alkohol jest zabójczy.

To, jak znosimy alkohol, zależy również od naszych predyspozycji genetycznych. Ale generalnie uważa się, że jeżeli już pić, to na sposób „fiński”. Czyli raz na jakiś czas. Najlepiej jednak nie pić w ogóle i nie zaczynać!

Zdziwiło mnie, że zaledwie w 5-10 proc. przypadków znamy genetyczne podłoże nowotworu.

To nie znaczy, że go nie ma. Po prostu do tej pory nie wykryliśmy takiej komponenty genetycznej. Choroba najczęściej pojawia się w szóstej, siódmej dekadzie życia pacjentów. Być może są to nowotwory, do wystąpienia których predyspozycje genetyczne nie mają aż tak dużego znaczenia, a liczy się raczej to, jak się prowadzimy.

Tak czy inaczej, choroba nowotworowa to choroba genów. Bo nawet jeśli sami się do tego przyczyniamy, ostatecznie coś „psuje się” w naszych genach.

Bez genetyki nie ma onkologii

A na ile postęp w dziedzinie genetyki zmienił nasze postrzeganie nowotworów? Ich diagnostyki, ale przede wszystkim leczenia.

To zmiana absolutnie zasadnicza. Bez genetyki nie ma współczesnej onkologii.

W latach 50. XX wieku poznano strukturę podwójnej helisy DNA. Następnie, w latach 60., 70. i 80. rozwinęła się enzymologia, która umożliwiła powstanie inżynierii genetycznej oraz opracowanie metod, które pozwoliły na sekwencjonowanie DNA, czyli poznawanie jego budowy „litera po literze”. Przypomnijmy, że całe DNA człowieka składa się z ponad 3 mld takich liter.

Umiejętność sekwencjonowania miała zasadnicze znaczenie w realizacji Programu Poznania Ludzkiego Genomu [ang. Human Genom Project]. Program ten kosztował 3,2 mld dolarów i trwał 13 lat. Pierwszą wersję ogłoszono w 2003 roku.

Po zsekwencjonowaniu ludzkiego genomu wzrosły apetyty, żeby robić to szybciej. Wkrótce pojawiły się pierwsze zautomatyzowane sekwenatory, czyli maszyny do sekwencjonowania. Poznano szczegółowo genom współodkrywcy struktury DNA – James’a Watsona, co kosztowało ok. miliona dolarów i trwało „tylko” dwa miesiące. A potem sekwencjonowanie zaczęło pędzić. Z roku na rok jego cena spadała. Dziś poznanie pełnego zapisu genetycznego pojedynczej osoby kosztuje kilkaset dolarów i zajmuje 3 dni.

Ale nadal nikt nie jest w stanie zinterpretować działania ludzkiego genomu jako całości. Nauczyliśmy się czytać litery w książce, dzielić je na zdania, czyli wiemy, gdzie są geny i gdzie ich nie ma. Rozumiemy fragmenty rozdziałów, tzn. wiemy, jak działają niektóre geny, ale nie jesteśmy w stanie zrozumieć kompletnego rozdziału, nie mówiąc już o całej książce.

Ale dzięki ogromnemu postępowi w sekwencjonowaniu, zainicjowano nowe projekty, jak – co ważne w onkologii – poznanie genomu nowotworu. Zaczęto sekwencjonować setki, tysiące nowotworów. Dziś znamy już dokładną budowę DNA dziesiątek milionów próbek.

Dzięki temu stworzono specjalne mapy mutacji występujących w „zbuntowanych” komórkach nowotworowych.

Dzięki temu także przemysł farmaceutyczny zaczął produkować inhibitory, których zadaniem jest blokowanie białek kodowanych przez te zmutowane geny i tym samym blokowanie podziałów komórek prowadzących do rozwoju nowotworu.

Cud Gliveku

Dla ścisłości dodajmy, że zanim zsekwencjonowaliśmy genom człowieka, poszczególne geny i mutacje ważne z punktu widzenia onkologii odkrywaliśmy także w czasach stosowania tzw. metod cytogenetycznych.

Jednym z pierwszych inhibitorów drobnocząsteczkowych, zaprojektowanych w latach 90. XX wieku od A do Z komputerowo, był imatynib (Glivec), lek, który zaczęto stosować w przewlekłej białaczce szpikowej w 2001 roku w USA.

Nieco później okazało się, że część białka fuzyjnego blokowana w białaczce szpikowej [w przebiegu tej choroby w wyniku patologicznego połączenia części dwóch genów (BCR i ABL1) w jedną sekwencję, powstaje białko fuzyjne, które stale stymuluje do podziałów komórki nowotworowe] jest niezwykle podobna do części białka kodowanej przez gen uszkodzony w zupełnie innym nowotworze. Chodzi o tzw. GIST-y, czyli guzy zrębu przewodu pokarmowego i gen KIT. I to był strzał w dziesiątkę.

Około 2005 roku zaczęto leczyć Glivekiem również polskich pacjentów chorujących na GIST.

Pamiętam jak dziś, jak klinicyści opowiadali na konferencjach naukowych, że niektórzy z ich pacjentów byli już prawie w śpiączce, dosłownie jedną nogą na tamtym świecie. „Wpychano” im do ust tabletki Gliveku i oni na zasadzie odruchu bezwarunkowego w jakiś sposób je połykali, a potem „cudem” zdrowieli. Wstawali z łóżka, niczym Łazarze, wracali do aktywnego życia. Taki był sukces tej farmakoterapii, a w zasadzie wielki sukces tej „przeklętej” [śmiech] zdolności do abstrakcyjnego myślenia człowieka!

Dodam, że mam przyjemność współpracować naukowo z dr. Jerzym Lasotą pracującym w Narodowym Instytucie Raka w Bethesdzie koło Waszyngtonu, światowej sławy naukowcem, który prowadził pionierskie badania dotyczące biologii molekularnej GIST. W oparciu o jego badania powstała klasyfikacja oceny odpowiedzi na leczenie oraz ryzyka progresji GIST.

Z czasem zaczęły pojawiać się nowe leki.

Okazało się bowiem, że w większości przypadków leczenie po pewnym czasie przestaje działać.

Dlaczego? Ponieważ nowotwór to najczęściej nie jest zespół identycznych pod względem genetycznym komórek. Tymczasem lek działa zwykle tylko na te, obarczone jedną mutacją. Efekt? Początkowo terapia działa świetnie, a potem staje się nieskuteczna. Choroba nawraca i toczy się dalej.

Problemem poliklonalność

I dlatego tak często przegrywamy z nowotworami? Stąd wznowy choroby?

Stąd leczenie zaawansowanej choroby nowotworowej jest trudne.

Załóżmy, że poznaliśmy błąd genetyczny wywołujący niekontrolowane podziały komórek. I, co więcej, udało się opracować lek, który hamuje białko wytwarzane w oparciu o tę błędną informację. Problem polega na tym, że podając ów lek, wyeliminujemy tylko te komórki, które są na niego podatne. Innymi słowy, które posiadają wspomniany błąd. Natomiast te, których rozwój napędzany jest przez inne mutacje, w innych genach, są nieczułe.

Podam przykład dotyczący groźnego nowotworu skóry – czerniaka. Jakiś czas temu nie było prawie w ogóle czym leczyć tej choroby w zaawansowanym stadium. Dziś leków jest kilka.

Hitem są inhibitory BRAF/MEK [chodzi o kombinację dwulekową stosowaną w zaawansowanym czerniaku w przypadku wykrycia mutacji V600 w genie BRAF]. Te leki naprawdę świetnie działają. Ale tylko przez pewien czas. Później choroba bardzo często nawraca, ponieważ nowotwór przerastają komórki oporne na leczenie. Po śmierci komórek podatnych zwalnia się nisza onkologiczna i „hulaj dusza, piekła nie ma”.

W związku z tym firmy farmaceutyczne prześcigają się w opracowywaniu leków drugiego, trzeciego, a nawet czwartego rzutu. No i tak się ścigamy.

Dlatego dziś coraz częściej sięga się po kombinacyjne metody leczenia, czyli np. połączenie chemioterapii z immunoterapią, czyli reaktywacją układu immunologicznego. To daje największe szanse, że będziemy w stanie zabić wszystkie klony komórkowe. Klony, czyli grupy komórek, które tworzą guz i mają swój charakterystyczny profil mutacji. A – jak wspomniałem – wielkim problemem w leczeniu nowotworów jest ich poliklonalność, czyli obecność więcej niż jednego klonu naraz.

Przypominam, że klon to grupa komórek podobna genetycznie do siebie, jednak różne klony różnią się od siebie właśnie składem genetycznym. Klon powstaje w wyniku niekontrolowanych podziałów pojedynczych komórek nowotworowych. W jednym guzie może być wiele takich komórek, czego wynikiem są guzy poliklonalne, czyli guzy składające się z grup komórek różniących się typami mutacji, a przez to podatnością na leczenie. Zakłada się, że im guz bardziej poliklonalny, tym szanse na wyleczenie maleją.

Darwinowska walka o byt

Jak często zdarzają się poliklonalne nowotwory? Dodam, że wykrycie lub brak wykrycia konkretnej mutacji w danym nowotworze umożliwia personalizację leczenia i w ten sposób można dodatkowo chronić pacjenta przed nieskuteczną terapią. Wtedy przynajmniej od początku wiadomo, że dany lek nie zadziała.

To prawda. Widać to świetnie w przypadku nowotworów płuca. Jeżeli nie ma silnej mutacji, np. w genie EGFR czy ALK, podawanie leków hamujących działanie produktów tych genów, naturalnie mija się z celem.

U niektórych odpowiedź na leczenie trwa nawet 10 lat i więcej.

To ewenement, bo jeszcze 10 lat temu mieliśmy do dyspozycji głównie związki platyny. Leczenie trwało pół roku, do roku i koniec.

Odpowiadając na pana pytania o poliklonalność muszę powiedzieć, że niestety cecha ta występuje we wszystkich grupach nowotworów. W niektórych jest rzadziej spotykana, stąd leczenie jest skuteczniejsze. Natomiast w nowotworach takich, w których czynnik kancerogenny jest ustalony (promieniowanie UV, bardzo silny mutagen, powodujący dużą liczbę mutacji w DNA), jak np. nowotwory skóry, poliklonalność występuje często.

Ta częstość jest trudna do oszacowania, ale np. bardzo trudno leczą się mięsaki, choć trzeba dodać, że tutaj nie ma zbyt dużej liczby mutacji. Mięsaki są względnie mało czułe na chemioterapię w porównaniu do raków, czyli nowotworów wywodzących się z nabłonka, ale czułe na terapię celowaną, jak choćby wspomniany GIST.

Wrócę na chwilę do czerniaka. Diagnostyka w przypadku tych chorych polega m.in. na poszukiwaniu mutacji w genie BRAF. Jeśli się ją wykryje, podaje się lek, z tym że odpowiedź na niego może być bardzo zróżnicowana. A to właśnie wiąże się ze wspomnianą poliklonalnością, czyli tym, jaki odsetek komórek nowotworowych jest opornych na leczenie od samego początku.

Wydaje się bowiem, że te komórki raczej nie powstają w trakcie leczenia, tylko one tam po prostu są. I pomiędzy różnymi komórkami nowotworowymi trwa darwinowska walka o byt. Komórki oporne są gdzieś, zepchnięte na margines życia, ale jak się pojawi lek, ich sprzymierzeniec, cudotwórca, który zabije konkurentów, nabierają wiatru w żagle.

Pamiętajmy również o tym, że kwalifikacja pacjentów do terapii celowanych jest podstawą do racjonalizacji monstrualnych wydatków na leczenie nowotworów przeznaczanych przez nasze państwo (terapie te są bardzo kosztowne – od 10 tys. do 50 tys. zł miesięcznie).

Siatka epigenetyczna

Czy dziś praktycznie każdego pacjenta onkologicznego bada się pod względem genetycznym?

W Polsce leczenie onkologiczne opiera się na programach lekowych. Czyli tam, gdzie leki są dostępne, wykonuje się diagnostykę genetyczną.

Jak wspominałem – inhibitory zmutowanego genu BRAF świetnie działają np. w przypadku czerniaka. Ale te same leki w raku tarczycy, a szczególnie raku jelita grubego, sprawiły kompletny zawód, pomimo tego, iż tam też wykrywamy mutacje w genie BRAF.

Czym to się tłumaczy?

No właśnie różnym składem genetycznym mutacji oraz poziomem ekspresji różnych genów (ilości białek w komórce).

Ja to nazywam siatką epigenetyczną. Np. jeżeli zablokujemy jedno białko, w przypadku czerniaka to działa, ale w przypadku jelita grubego aktywowane są inne geny i produkują inne białka stymulujące. Proszę pamiętać, że komórki nie myślą, tylko działają na zasadzie akcja/reakcja.

Obserwujemy znaczny postęp w chemoterapii, immunoterapii, ale – jak mówią chirurdzy – najskuteczniejszą formą leczenia nowotworu jest nadal chirurgia. Naturalnie, o ile nowotwór da się wyciąć w całości.

Dla przykładu, jeżeli w przypadku raka jelita grubego złapiemy polipa na wczesnym etapie w trakcie kolonoskopii, to się go wycina i po kłopocie. Ale jeśli polipa przegapimy albo nie chodzimy na kolonoskopię, zaczyna się walka. Chirurg wycina nowotwór, można też wyciąć jakieś przerzuty, np. w wątrobie, ale jeżeli nowotwór jest rozsiany, chirurg już wiele nie pomoże. Stosuje się wówczas tzw. leczenie systemowe.

Ale być może historia zatoczy koło, bo dziś coraz częściej stosuje się przedoperacyjną chemioterapię lub tzw. terapię celowaną, które doprowadzają do zmniejszenia się guza i dopiero wtedy wchodzi chirurgia.

Jestem innego zdania. Jeżeli leczenie będzie do pewnego momentu skuteczne, tzn. nie uzdrowi chorego, ale spowoduje, że choroba cofnie się do tego stopnia, żeby chirurg mógł wejść nożem, to będzie to zdecydowanie z korzyścią dla pacjenta.

Prymitywna immunoterapia

W przypadku jakich nowotworów czeka się dziś z chirurgią, stosując inne metody leczenia?

Np. w raku piersi czy we wspomnianych nowotworach jelita grubego.

Warto też pamiętać, że operacja stanowi istotne obciążenie dla chorego. Chirurgia była najwcześniejszą, najstarszą metodą leczenia nowotworów, stosowaną już w starożytności. A teraz idziemy w kierunku chirurgii oszczędzającej. Zmniejsza się wielkość zabiegów. Ale ja się tym nie zajmuję, więc wolałbym się skupić na genetyce.

Powiedział pan, że huraoptymizm związany z genetyką w onkologii jest nie do końca uzasadniony. Na jakim etapie rozwoju genetyki onkologicznej dziś jesteśmy? Cały czas na wznoszącej, bo nadchodzą nowe informacje, które mają znaczenie kliniczne? Czy raczej już po największych odkryciach, które nas trochę rozczarowały?

Nie uważam, żeby genetyka zawiodła. Być może był ten huraoptymizm, że zaraz wyleczymy każdy nowotwór. Ale lekarze, szczególnie ci, którzy pracują długo w onkologii, wiedzą, że nie ma świetnych metod. Nie zapominajmy, że nowotwór to nasze własne, żywe komórki, które „zwariowały” i bronią się wszelkimi siłami.

Jeśli chodzi o genetykę, żyjemy w erze postgenomowej. Musimy się teraz nauczyć rozumieć całościowo informacje, jakie uzyskujemy w wyniku odczytania genomu. W tej chwili wchodzą w życie nowe technologie – powoli również do diagnostyki – polegające na sekwencjonowaniu pojedynczych komórek, a nie jednoczasowo wyizolowanych kwasów nukleinowych z wieluset tysięcy komórek guza.

Prawdopodobnie diagnostyka single cell, bo tak się to nazywa, przyda się najwcześniej w hematoonkologii [leczenie nowotworów krwi]. I tutaj jest przyszłość dla zaawansowanej analizy komputerowej, pozwalającej dostrzec, jakie są interakcje między komórkami. Przewidzieć, które z nich będą odpowiadać na leczenie.

To coś, co sprawiło, że świat naukowy dosłownie oszalał.

Chodzi o to, że jesteśmy w stanie zrobić odcisk guza nowotworowego na specjalnym szkiełku. Wyznakować kwasy nukleinowe, które uwolniliśmy z komórek i które przyczepiły się do tego szkiełka. Następnie zsekwencjonować uzyskane w ten sposób DNA czy RNA. A później komputer na bazie tych informacji potrafi zrekonstruować tkankę, tylko że na poziomie genów. W rezultacie widać, jakie są mutacje, jaka jest ekspresja genów w kontekście tkankowym. To coś niesamowitego. Na razie to niezwykle drogie analizy, ale będą tanieć.

To, czego wciąż nie wiemy, to to, jak działa układ immunologiczny. Gdy nauczymy się nim precyzyjnie manipulować, leczenie nowotworów na pewno będzie skuteczniejsze.

W 2018 roku Nagrodę Nobla z fizjologii i medycyny dostali Amerykanin James Allison i Japończyk Tasuku Honjo za leki anty-PD-1 i anty-CTLA-4. Niektórzy uważają, że dzięki tym odkryciom w końcu mamy immunologiczną i precyzyjną terapię nowotworów. Ja się kompletnie z tym nie zgadzam. Moim zdaniem to „prymitywna” forma immunoterapii z punktu działania układu immunologicznego, aczkolwiek przyznaję, że to ważny moment w historii onkologii i istotny postęp.

A dlaczego prymitywna? Dlatego, że my niespecyficznie odblokowujemy układ immunologiczny. Jeżeli limfocyt [rodzaj białych ciałek krwi] zwalczy bakterie, to on jest „nabuzowany”. Wtedy podchodzi do niego komórka regulatorowa, pokazuje mu ligand, czyli swego rodzaju przepustkę i „mówi”: „Uspokój się stary. Zrobiłeś robotę, nie trzeba się już denerwować”.

I to samo robi komórka nowotworowa. Podpływa do niej limfocyt i mówi: „Ty słuchaj, jesteś podejrzana”. A ona: „Nie, nie. Widzisz – mam tutaj ligand, przepustkę” i wyłącza limfocyt.

Myśmy się nauczyli blokować właśnie tę interakcję ligand-receptor, która reguluje działanie układu immunologicznego. To oddziaływanie między receptorem, a „przepustką”.

Nieoczekiwane działania niepożądane

Terapie immunologiczne są chyba bezpieczniejsze dla pacjenta?

Niekoniecznie. Bo jeżeli niespecyficznie odblokuje się układ immunologiczny, może to skutkować różnymi działaniami niepożądanymi. Np. zaczyna on wściekle atakować niegroźne bakterie występujące w naszym organizmie.

Dlatego działania niepożądane tej terapii u niektórych pacjentów bywają nieoczekiwane. Widziałem takie prezentacje klinicystów, kiedy wystąpiła np. słoniowatość jednej nogi i nie wiadomo było z jakiego powodu. Może dlatego, że gdzieś w naczyniach chłonnych znajdowały się komórki nowotworowe, które zostały zniszczone i pojawił się stan zapalny.

A zatem to oczywiście dobrze, że udało się opracować leki, które niespecyficznie odblokowują układ immunologiczny. Ale pamiętajmy, że ta immunoterapia działa doskonale, jeżeli układ rozpozna komórki nowotworowe i się nimi zajmie. Jeżeli jednak ich nie rozpozna lub je błędnie zakwalifikuje, zaczyna atakować własne tkanki.

Inhibitory CTLA-4, inhibitory PD-1, są więc przełomem. Pozwalają na wyleczenie sporego odsetka pacjentów, np. w przypadku czerniaka czy niektórych nowotworów płuca, trzonu macicy. Niemniej nie jest to szczyt naszych marzeń.

Krokiem w przód są w tej chwili tzw. terapie komórkowe, czyli precyzyjne modyfikowanie limfocytów, jak np. terapia CAR-T [ang. Chimeric Antygen Receptors T cells). Opiera się ona na wykorzystaniu własnych, wcześniej zrekombinowanych limfocytów, które potrafią rozpoznać antygen komórek nowotworowych.

Ale znowu wchodzimy w pułapkę, że to precyzyjna terapia i działania niepożądane są znikome, ale jeżeli guz będzie poliklonalny, to – niestety – na pewnym etapie leczenie przestanie działać.

I tak się dzieje w przypadku nowotworów litych, kiedy to terapia CAR-T jak dotąd zawiodła.

Raz, że zmodyfikowane limfocyty nie mogą się „przepchnąć” przez mikrośrodowisko guza. A dwa, to co pokazały ostatnie badania na glejakach, że podawanie ich dooponowo, powodowało, że guzy zmniejszały się radyklanie w ciągu 24, 48 godzin, niestety, po kilkudziesięciu dniach choroba nawracała.

Natomiast terapia CAR-T w przypadku nowotworów hematoonkologicznych działa świetnie u większości leczonych chorych. Pacjenci dzięki niej żyją długo lub są kompletnie wyleczeni. A proszę pamiętać, że to chorzy, dla których do niedawna nie było żadnej opcji terapeutycznej.

Dlaczego nie radzimy sobie z rakiem trzustki?

Wspomniał pan o ważnym momencie w historii onkologii, kiedy pojawił się Glivec. Coś podobnego zdarzyło się później? Czy żyjemy już w innych czasach i nie ma co liczyć, że opracujemy tak wspaniale działające leki?

Jeśli chodzi o przełom, jaki spowodował Glivec, czegoś takiego już potem nie przeżyliśmy.

Aczkolwiek np. postęp w leczeniu raka płuca, z zastosowaniem wspomnianych inhibitorów EGFR czy ALK, to na pewno jest coś bardzo znaczącego.

Warto wspomnieć jeszcze o tzw. inhibitorach tkankowo agnostycznych (ang. tissue agnostic), działających w przypadku trzech genów fuzyjnych – NTRK1, NTRK2, NTRK3. Otóż jeżeli wykryje się u pacjenta taką fuzję z ww. genami, co występuje bardzo rzadko w różnych typach nowotworów, lekarz ma prawo podać lek bez względu na typ i tkankę, z której choroba się wywodzi (stąd tkankowo agnostyczne).

I te inhibitory działają bardzo skutecznie. W niektórych przypadkach następuje całkowite wyleczenie. Dodajmy, że w Polsce mamy od niedawna stosowny program lekowy.

Doczekamy się kiedyś skutecznej terapii w raku trzustki? Choruje coraz więcej z nas, także młodych osób.

Jedną z szans jest to, że 5 proc. raków trzustki wiąże się z mutacją w genach BRCA1/2. Ci pacjenci lepiej odpowiadają na chemoterapię.

Rak trzustki nie jest ani specjalnie immunogenny, ani związany z dużą liczbą mutacji.

Jego problem polega też na lokalizacji. Tam jest strasznie ciasno. Wredność tego nowotworu polega na tym, że zwykle lokuje się w głowie trzustki. A głowa opleciona jest i dwunastnicą, i naczyniami – z przodu i z tyłu.

I wreszcie to nowotwór, który daje o sobie znać bardzo późno, gdy nie ma już wielu szans na wyleczenie. Nawet nosicieli, u których wykryje się nosicielstwo genów BRCA1 czy BRCA2. Profilaktycznie nie można usunąć im trzustki, ale wykrycie mutacji pozwala na częstszą obserwację i rozpoczęcie leczenia, kiedy nowotwór jest na wczesnym etapie rozwoju.

Nie lepiej z nowotworami mózgu

Nie lepiej chyba jest z nowotworami mózgu?

Tutaj też nie ma profilaktyki, bo trudno jest wkraczać z chirurgią. Wiele leków nie przechodzi też bariery krew/mózg.

Nadzieje w tym wypadku wiążemy z terapiami komórkowymi. Niestety – jak wspominałem – problemem są guzy poliklonalne, o różnym składzie genetycznym. Niestety, choroba ta dotyczy też małych dzieci i to jest tragedia.

Jest pewne światło w tunelu, ale to wymaga wielu badań. Wydaje się, że my do końca wciąż nie wiemy, co dzieje się w trakcie tej choroby. Cały czas pojawiają się nowe odkrycia, dotyczące nie tylko samych komórek nowotworowych, ale ich współdziałania z innymi typami komórek w mózgu. To też stanowi potencjalny cel dla przyszłych leków.

Chirurgia w wielu przypadkach nie ma tam niestety dużego pola do popisu. Nawet jeśli guzy są niewielkie, nie można zastosować takiego marginesu, jak w przypadku wycinania zmiany nowotworowej z brzucha czy skóry.

Marzyłoby się, żeby postęp genetyki umożliwił lepsze rozpoznanie przyczyn tego nowotworu.

Zgoda. Nowa klasyfikacja nowotworów mózgu opiera się w dużej mierze o dane molekularne. Mamy więc prawo spodziewać się powstania nowych leków. Pozostaje pytanie o ich działania niepożądane.

Proszę zwrócić uwagę, że z wirusem HIV poradzono sobie w chwili, gdy zaczęto stosować celowaną terapię wielolekową. Podobnie jest w nowotworach poliklonalnych. Leczyć je można, ale czy pacjent będzie mógł znieść np. pięciolekową terapię?

*Dr hab. n. med. Artur Kowalik jest specjalistą laboratoryjnej genetyki medycznej, kierownikiem Zakładu Diagnostyki Molekularnej i Zakładu Inżynierii Genetycznej, Świętokrzyskiego Centrum Onkologii, profesorem Zakładu Biologii Medycznej Instytutu Biologii Uniwersytetu Jana Kochanowskiego w Kielcach.