Nobel, który ucieszyłby Alfreda Nobla. Kiedy pierwsza szczepionka przeciw nowotworom?

10 grudnia 2023 roku w Sztokholmie król Szwecji Karol XVI Gustaw uroczyście wręczy tegoroczne Nagrody Nobla. Nagrodę z fizjologii i medycyny odbiorą Węgierka Katalin Karikó i Amerykanin Drew Weissman.

Prof. Jacek Jemielity to jeden ze światowych liderów badań chemicznie modyfikowanego RNA. Za badania w tej dziedzinie otrzymał w 2021 roku najwyższą nagrodę naukową w Polsce – Fundacji na rzecz Nauki Polskiej. Jest kierownikiem Laboratorium Chemii Bioorganicznej Centrum Nowych Technologii Uniwersytetu Warszawskiego, a także współtwórcą i szefem „ExploRNA Therapeutics” – spółki spin-off UW. Współautor ponad 150 publikacji, cytowanych ponad 3,3 tys. razy.

Na zdjęciu prof. Jacek Jemielity z noblistką Katalin Karikó.

Będą powstawać nowe szczepionki. Na HIV, malarię i nowotwory

Sławomir Zagórski: Twoja pierwsza myśl po ogłoszeniu tegorocznego Nobla z medycyny?

Prof. dr hab. Jacek Jemielity: Że Alfred Nobel nie wymyśliłby lepszego przykładu, czemu ma służyć ufundowana przez niego nagroda. Jego ideą było to, by nagradzać ludzi, którzy dzięki swoim badaniom naukowym poprawiają jakość życia społeczeństwa.

A nie było w tym nawet nutki żalu, że nie znalazłeś się w tym gronie? Zajmowałeś się dokładnie tym samym, co laureaci, czyli wykorzystaniem mRNA w celach terapeutycznych. Nagrodę można przyznać maksymalnie trzem naukowcom. Dostali ją Węgierka Katalin Karikó i Amerykanin Drew Weissman za „odkrycia dotyczące modyfikacji zasad nukleozydowych, które umożliwiły opracowanie skutecznych szczepionek mRNA przeciwko COVID-19”.

Przykład Karikó pokazuje, że nie trzeba być naukowcem, który ma dziesiątki tysięcy cytowań, żeby na taką nagrodę zasłużyć. Oczywiście od czasu wprowadzenia szczepionek przeciw COVID, liczba tych cytowania bardzo wzrosła.

Ale tegoroczny Nobel to dowód na to, że każdy naukowiec, który robi sensowne badania, ma szanse na nagrodę, tylko musi wydarzyć się coś, co pomoże szczęściu. Karikó i Weissman się poszczęściło, ponieważ ich odkrycia zostały zastosowane w dwóch szczepionkach antycovidowych, produkcji zarówno Pfizera, jak i Moderny.

W tej sytuacji stało się oczywiste, że z grona naukowców, którzy z różnym powodzeniem uprawiają tę tematykę, to właśnie oni zasłużą na nagrodę. Wszyscy mieliśmy nadzieję, że ją dostaną.

Choć najbardziej doniosłym momentem w dziejach tej technologii był ten, w którym jedna po drugiej weszły na rynek dwie szczepionki, które zasadniczo przyspieszyły proces przywracania cywilizacji na normalne tory.

Czy czułem żal, że nie znalazłem się w gronie nagrodzonych? Nie, ponieważ nie miałem żadnych złudzeń, że mam na to szansę. Gdyby prowadzone przeze mnie modyfikacje mRNA „znalazły się” w którejś z pierwszych szczepionek, mógłbym rzeczywiście czuć odrobinę rozczarowania. Ale tak się nie stało i w tej sytuacji to jest poza wszelką dyskusją.

Choć – przyznaję – są ludzie, którzy mogliby czuć się pokrzywdzeni. Mam tu na myśli Ugura Sahina, profesora Uniwersytetu w Moguncji, twórcę firmy BioNTech. Bez jego determinacji i wiary w technologię mRNA, nie powstałaby ani szczepionka Pfizera, ani Moderny.

Wynalazkiem zastosowanym w tych szczepionkach, był jednak wynalazek Karikó. A Weissman miał szczęście, że spotkał ją w odpowiednim miejscu i czasie.

Skończyłam uniwersytet-Bóg-wie-gdzie

Droga zawodowa Katalin Karikó nie była łatwa. Wyjechała z Węgier do Stanów, gdzie los jej nie pieścił.

Rzeczywiście kilkakrotnie traciła pracę i nigdy nie miała stabilnej pozycji jako migrantka.

Odrzucano jej wnioski o granty. Pytana później, dlaczego tak się działo, odpowiadała: „Skończyłam uniwersytet-Bóg-wie-gdzie, a nie jedną z czołowych, amerykańskich uczelni [zrobiła magisterium i doktorat na Uniwersytecie Segedyńskim na Węgrzech]. Nie miałam mentora o ugruntowanej pozycji naukowej. Nie opublikowałam żadnego artykułu w »Nature«. A w dzisiejszych czasach musisz mieć te rzeczy, jeśli chcesz być kimś”.

Karikó z pewnością nie jest kimś predestynowanym do zdobywania Nobla. To bardzo prostolinijna, szczera osoba. Co więcej, ta szczerość przybiera różne oblicza. Czasami potrafi bardzo ostro skrytykować publicznie kogoś, kto opowiada bzdury na konferencjach.

Znacie się?

Poznaliśmy się kilka lat temu. Nawet dyskutujemy naukowo na różne tematy. Na przełomie października i listopada 2023 byłem na konferencji o mRNA i znów mieliśmy okazję się spotkać.

Nieco wcześniej próbowałem ją zaprosić na konferencję do Polski. To było tuż przed przyznaniem nagrody. Szkoda, że do tego nie doszło.

Tajemnice mRNA

Wytłumacz, proszę, na czym polegało odkrycie nagrodzone Noblem.

Jak wielu innych, Karikó i Weissman próbowali wykorzystać otrzymany w próbówce informacyjny kwas rybonukleinowy [informacyjny RNA, inaczej przekaźnikowy RNA, ang. messenger RNA, w skrócie mRNA] do celów terapeutycznych. Czyli zrobić to, co cała grupa naukowców, do której sam się również zaliczam, próbuje od czterech dekad.

Zauważyli, że syntetyczne RNA daje znacznie mniejszy efekt niż oczekiwany. Z jakiegoś powodu dostarczone z zewnątrz RNA nie ulega tak efektywnej translacji, czyli nie służy do produkcji odpowiedniej ilości leczniczego białka, by osiągnąć efekt terapeutyczny.

Badacze zastanawiali się nad przyczyną takiego stanu rzeczy. Sprawdzali, w jaki sposób układ immunologiczny reaguje na dostarczenie informacyjnego kwasu rybonukleinowego z zewnątrz. Zauważyli, że zanim takie RNA ulegnie ekspresji, innymi słowy, zanim na jego podstawie powstanie białko, uruchamiane są mechanizmy, które do tej syntezy nie dopuszczają.

Dlaczego komórka się przed tym broni?

Musimy mieć na uwadze, że nasze endogenne RNA nie jest jedynym rodzajem kwasu rybonukleinowego, z jakim nasz organizm ma do czynienia. Chodzi np. o RNA ściśle powiązane z patogenami.

Materiał genetyczny wielu wirusów, łącznie z koronawirusem SARS-CoV-2, ma właśnie postać RNA. W związku z tym, że od tysięcy lat (a nasi praprzodkowie jeszcze dłużej) byliśmy poddawani takim atakom, wykształciliśmy stosowne mechanizmy obronne.

Jeśli więc dostarczane z zewnątrz mRNA ma cechy charakterystyczne dla RNA wirusowego albo nawet jakieś inne cechy, ale odróżniające je od tego, który wytwarzamy sami, organizm reaguje, żeby zapobiec inwazji wirusa.

Karikó i Weissman zwrócili uwagę na dwie cechy mRNA. Po pierwsze, że dwuniciowe RNA, które w pewnym sensie stanowi produkt uboczny syntezy RNA w próbówce, jest niezwykle reaktogenne. Pobudza nasz układ immunologiczny, ale nie w taki sposób, jak byśmy chcieli. Generuje odpowiedź układu immunologicznego na samo mRNA, a nie na terapeutyczne białko, które powinno na jego podstawie powstać.

A druga kwestia, która zyskała szczególne uznanie komitetu noblowskiego, i co zostało zastosowane w szczepionkach przeciw COVID-19, to to, jak tę niekorzystną odpowiedź immunologiczną przełamać.

Oszukać układ odpornościowy

Otóż mRNA składa się z czterech podstawowych nukleotydów zawierających nukleozydy: adenozynę, guanozynę, urydynę i cytydynę [nukleozydy to glikozoaminy zbudowane z zasady azotowej i cukru – pentozy, zaś nukleotydy to estry fosforanowe nukleozydów]. Jeśli jednej z tych cegiełek, a konkretnie urydyny, jest wyraźnie więcej – a z czymś takim mamy właśnie do czynienia w przypadku wirusowego RNA – odpowiedź układu immunologicznego jest silniejsza i ekspresja takiego RNA jest zablokowana.

Karikó i Weissman szukali sposobów, żeby to obejść. Zaproponowali modyfikowane nukleotydy. Zastąpili naturalnie występującą urydynę pseudourydyną. W efekcie nasz układ immunologiczny został oszukany. „Wydawało mu się”, że ma do czynienia z własnym, a nie podanym z zewnątrz, syntetycznym RNA.

Ostatecznie w szczepionkach znalazła się 1-metylo-pseudourydyna, ale chodziło o to samo – zmniejszenie niekorzystnej reakcji immunologicznej.

W tej chwili tę sekwencję terapeutycznego RNA się optymalizuje. Jednym z elementów optymalizacji jest redukcja urydyn, a także postęp w oczyszczaniu mRNA. Chodzi o pozbycie się wspomnianego dwuniciowego RNA, by syntetyczny kwas rybonukleinowy był jak najczystszy, gdyż te zanieczyszczenia powodują niepokojenie układu immunologicznego. Im więcej czynników niepokojących, tym bardziej prawdopodobne, że efekt terapeutyczny danego RNA będzie słabszy czy wręcz żaden.

W tej chwili trwa debata czy modyfikowane nukleotydy będą musiały w przyszłości nadal być w terapeutykach. Dziś nikt nie jest w stanie odpowiedzieć na to pytanie. Z moich własnych badań wynika, że można uniknąć stosowania modyfikowanych nukleotydów, z tym że nie prowadziliśmy jeszcze prac na ludziach.

Gdy mamy zoptymalizowane, dobrze oczyszczone RNA, nie widzimy przewagi modyfikowanych nukleotydów. Aczkolwiek w momencie, gdy w pośpiechu starano się uzyskać pierwsze szczepionki przeciw COVID-19, bez nich by się to nie udało.

Będą powstawać nowe szczepionki

Przedmiotem twoich dociekań była przede wszystkim stabilność cząsteczki mRNA. Natura „zdecydowała”, że mRNA jest nietrwałe, bo jeżeli komórka będzie potrzebowała jakiegoś białka, to sobie wyprodukuje odpowiednio więcej mRNA. Rozumiem, że są trzy problemy z syntetycznym kwasem rybonukleinowym. Po pierwsze, immunogenność, której nie chcemy. Po drugie, żeby się wytworzyło wystarczająco dużo terapeutycznego białka. I po trzecie – wspomniana stabilność mRNA.

Ja bym powiedział, że pierwszy i trzeci punkt jest ważny, żeby spełnić drugi. Brak reaktogenności RNA, jego zwiększona stabilność, prowadzą do tego, że może powstać jak najwięcej terapeutycznego białka. A to jest niezbędne dla skutecznych zastosowań mRNA jako terapeutyku.

Są jeszcze inne kwestie, jak np. sposób dostarczania tego RNA, co jest też kluczowe dla powodzenia terapii.

Terapeutyczne RNA jest „opakowane” w tzw. nanocząsteczki lipidowe, [ang. Nanolipoprotein Particles, w skrócie NLPs]. Takie rozwiązanie zostało wykorzystane w szczepionkach antycovidowych. Tymczasem to nie jest doskonały sposób dostarczania RNA. Okazało się, że to właśnie sama otoczka lipidowa jest odpowiedzialna za większość efektów ubocznych szczepionek. Niektóre osoby są wręcz uczulone na jej elementy składowe.

Kolejna sprawa to kwestia dostarczenia mRNA do konkretnej tkanki. Mało tego, do konkretnych komórek tej tkanki. To niezwykle ważne, żeby odnieść sukces. I do tego ma służyć właśnie odpowiednie opakowanie terapeutycznego RNA.

Mówimy na razie o szczepionce antycovidowej. Można ją pewnie poprawić. Na bazie technologii RNA powstały i będą powstawać nowe szczepionki czy terapie przeciwko chorobom wirusowym. Ale nadzieje związane z mRNA są znacznie większe.

Mam tu na myśli szczepionki przeciwnowotworowe, mające służyć leczeniu, nie prewencji, poprzez aktywację układu immunologicznego chorego. A także leczenie rzadkich chorób genetycznych z wykorzystaniem mRNA w precyzyjnej edycji genomu. I tu potrzebny jest postęp technologiczny, który ma polegać na tym, że będzie powstawało jeszcze więcej terapeutycznego białka.

Do aktywacji układu immunologicznego, ta niezbędna ilość mRNA jest stosunkowo niewielka. Ale już w leczeniu rzadkich chorób genetycznych, gdzie białko potrzebne jest przez cały czas życia pacjenta, potrzebujemy nowych rozwiązań. Chory musi dobrze tolerować większe dawki RNA niż dotychczas. Chcielibyśmy także, by produkcja białka z pojedynczej porcji RNA trwała znacznie dłużej.

Szczepionkę można zmienić w ciągu tygodnia

Pozwól, że zrobię krótki rys historyczny. W tradycyjnych szczepionkach (przeciw polio, odrze, żółtej febrze) używano albo zabite, albo osłabione wirusy. Potem zaczęto robić szczepionki przeciwko białku wirusa (HBV, HPV). Następnie pojawiły się szczepionki oparte na DNA (ebola). A dziś nie stosujemy już ani wirusa, ani jego białka, ani DNA, tylko gotowy przepis na białko w postaci mRNA. Twoim zdaniem ta najnowsza technologia zawładnie w przyszłości szczepionkami czy też w dalszym ciągu będziemy stosować stare, sprawdzone preparaty?

Jestem świeżo po kongresie w Berlinie, więc mogę się podzielić zarówno moim doświadczeniem, jak i opinią środowiska, co nas czeka. Historia prowadzi nas do technologii, która jest najbezpieczniejsza również dlatego, że w niezwykle precyzyjny sposób aktywuje układ immunologiczny przeciwko patogenowi.

Ponadto proces wytwarzania szczepionek RNA charakteryzuje się niezwykłą prostotą. Każde RNA może być otrzymane dokładnie w taki sam sposób, przy użyciu tych samych urządzeń i reagentów.

Dodajmy, że każde białko w naszych komórkach powstaje w dokładnie ten sam sposób, tj. właśnie na bazie mRNA. To wszystko powoduje, że mamy maksymalnie bezpieczną i łatwą metodę do wdrożenia do produkcji. Stosując tę samą infrastrukturę, można tworzyć różne szczepionki. Można je w razie potrzeby szybko modyfikować.

To oznacza obniżenie kosztów i w przypadku szczepionek antywirusowych ta technologia z oczywistych względów będzie wypierała technologie starsze. Natomiast długie, żmudne procedury dopuszczające leki, nie nadążają zupełnie za tą technologią. Ale być może w przyszłości zostaną wypracowane nowe procedury, które przyspieszą ten proces.

Szczepionkę zmienić można dosłownie w ciągu tygodnia. Ludzie nie zdają sobie sprawy, jak szybko potrafimy zareagować na pojawiające się nowe, zmutowane warianty wirusów.

Ale z powszechnym zastosowaniem kolejnych preparatów musimy jednak dłużej poczekać, by powtórzyć pewne etapy badań klinicznych i mieć pewność, że nie narażamy pacjenta na niebezpieczeństwo.

Dlaczego się boimy?

Wielu z nas boi się jednak tej technologii. Odnotowujemy działania niepożądane szczepionek mRNA. Masz przesłanie, które uspokoiłoby w tej kwestii czytelników?

Kiedy miała miejsce pandemia i podawano pierwsze szczepionki przeciw SARS-CoV-2, ryzyko było znacznie większe. Ja sam byłem gotów poddać się natychmiast szczepieniu szczepionką mRNA, zwłaszcza produkcji firmy BioNTech, z którą współpracowałem i wciąż współpracuję. Bo ufałem naukowcom z BioNTech, którzy stali za tą szczepionką. Znałem mechanizm, według którego ta technologia działa.

Ale przyznaję, że obawa i niepokój 3 lata temu były znacznie bardziej uzasadnione. W tej chwili, kiedy podano ponad 10 mld dawek szczepionek RNA, możemy czuć się uspokojeni. Procent znaczących skutków ubocznych jest minimalny. Co więcej, te istotne skutki uboczne występowały także u tych osób, które przyjmowały placebo.

Innymi słowy, żaden nie został zweryfikowany na taką skalę.

Mówiąc bardziej filozoficznie, żyjemy w czasach kryzysu autorytetów. Nikt dla nas nie jest już autorytetem. Gdybym sam miał jakiś wskazać, musiałbym się głęboko zastanowić.

Walka naukowców próbujących przekonywać ludzi, którzy bezrefleksyjnie szerzą bezsensowne mity, jest skazana z góry na niepowodzenie. To nierówna potyczka. Nigdy nie wygramy w ten sposób z antyszczepionkowcami czy sceptykami.

Kryzys autorytetów powoduje, że bardzo trudno jest dziś kogoś przekonywać. Teraz mamy mocniejsze dowody, że to bardzo bezpieczna technologia. Mamy statystyki. Jak ktoś chce się z tym zapoznać, korzystając z rzetelnych źródeł, może to zrobić. Ale ludzie nie są nauczeni, żeby czerpać z rzetelnych źródeł. To pewien kryzys edukacji, zresztą obserwujemy go nie tylko u nas.

Wróćmy do bardziej optymistycznego wątku. Czy dzięki technologii mRNA uda się zrobić szczepionki przeciw malarii i HIV?

Uważam, że to niemal pewne. To kwestia pewnej determinacji i zachęt finansowych. Nasz świat tak funkcjonuje, że najszybciej powstają te szczepionki, które przynoszą największe zyski. Pandemia pokazała, że koncentracja wiedzy i środków może doprowadzić do szczepionki w bardzo krótkim czasie.

Jeżeli chodzi o HIV, dziś jest to nieco mniej atrakcyjny temat niż jakieś 20 lat temu. Zwłaszcza wtedy, kiedy na AIDS umierał Freddie Mercury [słynny piosenkarz zmarł w listopadzie 1991 r.]. Mamy leki, które pozwalają osobom zakażonym wirusem świetnie funkcjonować. Ale badania nad szczepionką przeciwko HIV trwają i mam nadzieję, że wkrótce zakończą się sukcesem. Plastyczność technologii mRNA jest idealna pod kątem wirusa HIV, który ma niezwykłą zdolność do mutacji.

Jeśli chodzi przenoszoną przez komary malarię, ocieplenie klimatu zwiększa „atrakcyjność” tego przedsięwzięcia, jakim jest szczepionka, ponieważ ten problem zaczyna dotyczyć coraz bogatszych krajów. Rośnie więc motywacja ekonomiczna. Fundacja Gatesów, z którą mam przyjemność współpracować, stymuluje firmy i ośrodki naukowe, żeby taka szczepionka powstała. Ostatnio został ogłoszony konkurs grantowy w tym zakresie.

Obserwujemy też szereg innych działań, aby w krajach biedniejszych technologia RNA mogła pomagać w zwalczaniu lokalnych chorób. Malaria z pewnością jest jedną z nich i zagraża nam coraz bardziej, nie tylko wtedy, gdy podróżujemy po świecie.

Kiedy szczepionki przeciw nowotworom?

Na koniec słowo o przyszłych terapiach przeciwnowotworowych. Na jakim etapie jesteśmy?

Nowotwór to znacznie trudniejszy przeciwnik niż wirus. Komórki nowotworowe są naszymi własnymi komórkami, musimy wiec uderzyć w nie niezwykle precyzyjnie, żeby nie naruszyć tkanek zdrowych.

Ponadto nowotwory są heterogenne. Więc to, że uda nam się wybrać jakąś serię antygenów, może doprowadzić do tego, że nasz układ immunologiczny zniszczy 90 proc. komórek nowotworowych, ale 10 proc. niezawierających tych antygenów, które będą w szczepionce, nie zostanie zniszczonych i choroba będzie się mogła dalej rozwijać.

Nowotwory wytworzyły też szereg mechanizmów, które pomagają im się chronić przed reakcją układu immunologicznego.

Stale wracam do konferencji, na której byłem. Uczestniczyłem w sesji poświęconej zastosowaniom RNA w leczeniu nowotworów. Wśród największych graczy jest pewien optymizm.

Przy okazji tych konferencji spotykam się z ludźmi BioNTechu i zadaję im pytanie, kiedy doczekamy się pierwszej szczepionki przeciwnowotworowej. Oni zawsze odpowiadają tak samo, że za dwa lata.

Są bardzo dobre prace pokazujące, że w bardzo złożonych terapiach trudnych nowotworów szczepionka RNA daje wyraźną korzyść. Ale to jeszcze nie to, na co czekają pacjenci. Także zaprezentowane wyniki badań klinicznych są budujące. Jednak jest zdecydowanie za wcześnie, żeby ogłosić sukces.

Prof. Jacek Jemielity – jeden ze światowych liderów badań dotyczących chemicznie modyfikowanego RNA. Otrzymał za nie w 2021 roku najwyższą nagrodę naukową w Polsce – Fundacji na rzecz Nauki Polskiej. Prof. Jemielity jest kierownikiem Laboratorium Chemii Bioorganicznej Centrum Nowych Technologii Uniwersytetu Warszawskiego, a także współtwórcą i szefem „ExploRNA Therapeutics” – spółki spin-off UW. Współautor ponad 150 publikacji, cytowanych ponad 3,3 tys. razy.

Tekst został opublikowany w ostatnim tegorocznym numerze „Gazety Lekarskiej”.

Cykl „SOBOTA PRAWDĘ CI POWIE” to propozycja OKO.press na pierwszy dzień weekendu. Znajdziecie tu fact-checkingi (z OKO-wym fałszometrem) zarówno z polityki polskiej, jak i ze świata, bo nie tylko u nas politycy i polityczki kłamią, kręcą, konfabulują. Cofniemy się też w przeszłość, bo kłamstwo towarzyszyło całym dziejom. Rozbrajamy mity i popularne złudzenia krążące po sieci i ludzkich umysłach. I piszemy o błędach poznawczych, które sprawiają, że jesteśmy bezbronni wobec kłamstw. Tylko czy naprawdę jesteśmy? Nad tym też się zastanowimy.