Jak znaleziono lek na najczęstszą rzadką chorobę. Historia sukcesu

O przełomie w leczeniu mukowiscydozy rozmawiam z dr. Aleksandrem Edelmanem (na zdjęciu u góry).

Aleksander Edelman jest synem Marka Edelmana i Aliny Margolis. Z wykształcenia biofizykiem. Od 1973 roku mieszka we Francji. Jest dyrektorem badawczym w CNRS [Centre National des Recherches Scientifiques – odpowiednik polskiego PAN], byłym dyrektorem laboratorium Inserm w Paryżu, autorem ponad 200 publikacji naukowych, reżyserem filmów krótkometrażowych.

Sławomir Zagórski, OKO.press: Poświęciłeś wiele lat pracy badawczej mukowiscydozie. Opowiedz, proszę, o tej chorobie.

Dr Aleksander Edelman: To choroba genetyczna wywołana błędem w genie CFTR. Występuje wówczas, gdy dziecko odziedziczy dwie zmutowane (zmienione) kopie tego genu – po jednej od każdego z rodziców.

Osoba z jednym zdrowym i jednym zmutowanym genem jest zdrowa. Rodzice mogą być więc zdrowi, ale nosić wadliwy gen w swoim DNA. Ryzyko urodzenia chorego dziecka w takim wypadku wynosi 25 proc.

Jak często się to zdarza?

We Francji raz na 4 i pół tys. urodzin.

Częstotliwość się zmniejszyła po odkryciu genu i opracowaniu testów pozwalających wykryć mutacje genu CFTR jeszcze w trakcie ciąży. Robi się to w przypadku, kiedy w rodzinie jest już jedno chore dziecko.

Płuca cierpią najbardziej

Czyli rzadka choroba, choć nie tak bardzo.

Mówi się, że mukowiscydoza to najczęstsza z rzadkich chorób.

Jej częstość zależy od rejonu świata. W Chinach ponoć w ogóle nie występuje. W Afryce się tego nie sprawdza. Ale w krajach europejskich, w Stanach Zjednoczonych, w Kanadzie, w Rosji, w Izraelu, a więc tam, gdzie się sprawdza, przypadków jest sporo.

Jakie są objawy choroby?

Mukowiscydoza atakuje różne narządy, przede wszystkim tkankę nabłonkową. W pierwszym rzędzie dotyka płuc. Dzieci cierpią z powodu gęstego śluzu zalegającego w drogach oddechowych. Ów śluz jest świetną pożywką dla bakterii, które z kolei są przyczyną nawracających zapaleń płuc.

To istne błędne koło, w wyniku którego dochodzi do niewydolności oddechowej.

Są też inne defekty, wtórne, w wątrobie, trzustce, w kościach.

Ale płuca cierpią najbardziej. Dlatego jedynym ratunkiem w zaawansowanej chorobie jeszcze 10 lat temu był przeszczep płuc i serca.

Nie wystarczało przeszczepić samych płuc?

Starano się przeszczepić oba narządy, ponieważ pacjenci w końcowej fazie choroby cierpieli też z powodu niewydolności serca. Ale o tym rozmawiaj z lekarzami.

Gregory chce śpiewać

Jak długo żyły takie dzieci?

Gdy zaczynałem pracować pod koniec lat 70. ubiegłego stulecia, umierały zwykle w wieku 7-8 lat. Jeśli któreś z nich dożywało 15 lat, to już było bardzo dużo. Potem lekarze nauczyli się lepiej leczyć te dzieci. W rezultacie żyły do 18 lat.

A dziś nie bardzo wiadomo, jaka jest oczekiwana długość życia w przypadku mukowiscydozy. Mówi się, że dzięki nowoczesnej terapii chorzy będą żyć do osiemdziesiątki, czyli równie długo, jak zdrowi ludzie.

Dzieci bez przerwy lądowały w szpitalu. Musiały wypluwać śluz, dostawały antybiotyki w postaci dożylnej. Kilka razy dziennie poddawano je fizjoterapii. Nie miały siły chodzić. Z powodu trudności z oddychaniem często spały na siedząco. Były bardzo chude. Nie mogły zbyt wiele jeść.

Lekarze stawali przed trudnymi wyborami. We Francji kilka lat temu na mukowiscydozę chorował chłopiec, Gregory, który marzył o tym, żeby śpiewać. Był już w dość ciężkim stanie. Prosił swojego lekarza, żeby mu pozwolił zrealizować marzenie. Pediatrzy byli przeciwni. To go zabije – mówili. Jednak leczący go profesor Gerard Lenoir się zgodził. Chłopiec wygrał konkurs śpiewu w telewizji. Był szczęśliwy. W przerwach między śpiewaniem poddawał się fizjoterapii. Kilka miesięcy potem zmarł. Ale lekarz pozwolił mu spełnić największe marzenie.

Co ty byś zrobił? Czy rodzice mieli rację, godząc się?

To była straszna choroba. I ciągle jest dla tych, którzy nie odpowiadają na lekarstwa.

Walking and jumping

Sądzę, że zarówno lekarz, jak i rodzice postąpili słusznie. Miałeś bezpośredni kontakt z takimi pacjentami? Widziałeś, jak wygląda ich życie?

Widziałem. Nie jestem lekarzem, więc widziałem je dzięki znajomym pediatrom. Ponadto dostawałem listy od matek z pytaniem, co można zrobić. Wtedy niewiele można było zrobić.

Jeżeli któreś z dzieci dotrwało do kilkunastu lat, to była ciągła walka. Walka rodziców, ale nie tylko ich. Cała rodzina skupiała się wokół tego dziecka. I nawet jeśli jego rodzeństwo było zdrowe, wszyscy koncentrowali się na chorym dziecku.

Pamiętasz, kiedy udało się ustalić, że to właśnie gen CFTR jest odpowiedzialny za chorobę?

W 1989 roku. Długo go szukano. Zaangażowanych w to było wiele laboratoriów na całym świecie. Żeby go ostatecznie odnaleźć, wymyślono nową technikę szukania genów, która później zrewolucjonizowała całą genetykę.

Technika ta nazywa się “walking and jumping”. Bo najpierw dokładnie przeszukiwano jeden fragment nici DNA, a potem przeskakiwano dalej i znów sprawdzano krok po kroku. I tak w kółko.

Od pewnego momentu wiedziano, do czego prowadzi uszkodzenie genu. Jego produkt to tzw. kanał chlorkowy, innymi słowy, białko, które przepuszcza jony chloru. I jest regulowane w bardzo specyficzny sposób.

A zatem poszukiwano takiego właśnie białka. W tych badaniach doświadczenia fizjologiczne musiały iść w parze z badaniami biologii komórkowej, biochemii, genetyki i obserwacji lekarzy. To bardzo rzadko się zdarza, nawet dziś.

Czy to jest TO białko?

Nim znaleziono gen, niektórzy naukowcy wybierali inną strategię – zamiast szukać genu, próbowali oczyszczać białko. Szkopuł w tym, że w komórkach jest sporo kanałów chlorkowych.

Ja również brałem udział w tych poszukiwaniach. Pracowałem wówczas w nowojorskim laboratorium w Columbia Medical School. Szukaliśmy białka, które izolowaliśmy z nerki, mając nadzieję, że będzie ono pełniło istotną funkcję także w płucach.

Wiedzieliśmy też, że u chorych na mukowiscydozę skóra jest mocno słona. Zresztą to było wiadomo od dawna, od średniowiecza, kiedy jeszcze nie było mowy o mukowiscydozie.

Ostatecznie udało się znaleźć gen i dziś wydaje się, że to takie proste, ale jak wreszcie go odszukano i wyniki pracy opublikowano „Science”, trzeba było jeszcze ustalić dokładną funkcję białka, które organizm produkuje na jego podstawie. Sprawdzić, czy to jest TO białko.

Sprawa znowu okazała się skomplikowana. Udało się dopiero po 5 latach. Zgodnie z oczekiwaniami udowodniono, że ono rzeczywiście odpowiada za transport jonów chloru regulowany w oczekiwany sposób. I że jak mamy do czynienia z najczęstszą mutacją w genie CFTR delta F-508 (na pozycji 508 w łańcuchu białka brakuje jednego aminokwasu – fenyloalaniny), to kanał nie działa.

Ale to jeszcze nie koniec historii. Równolegle trzeba było bowiem sprawdzić, czy faktycznie transport jonów chloru jest istotny w nabłonkach płuc.

Ponad 2 tys. mutacji

I tu kolejny techniczny problem. Z płuc trudno wyciąć fragment tkanki i sprawdzać w nim przenoszenie jonów. Ostatecznie zrobiono to w jelitach myszki. Wykazano, iż u myszek, do których wprowadzono wadliwy gen CFTR, transport chloru był zahamowany.

Wreszcie nauczono się hodować komórki z nabłonka nosa od pacjentów, a więc tkanki przypominającej nabłonek w płucach, i w niej mierzyć przewodzenie przez białko CFTR jonów chloru.

Widać więc, że historia tych zmagań jest naprawdę długa.

Dodam jeszcze, że początkowo sądzono, że u chorych na mukowiscydozę gen CFTR jest uszkodzony w jeden sposób, tymczasem dziś wiemy, że takich mutacji jest ponad 2 tys.! Należą one do sześciu różnych klas. Jedna z nich to taka, która powoduje, że białko w ogóle nie powstaje.

Druga klasa, do której należy wspomniana najczęstsza mutacja Delta F-508, sprawia, że białko jest nieprawidłowe i zostaje wyrzucone do komórkowego śmietnika. W efekcie nie może dotrzeć tam, gdzie powinno, czyli do nabłonka. Zorientowano się jednak, że jeżeli się go tam wepchnie, to ono działa. Słabo, ale działa.

I to była ważna wskazówka, jak powinien, wyglądać lek. Należało zrobić coś, co pozwoli nie wpaść białku do śmietnika.

Potem się okazało, że to za mało. Że trzeba je jeszcze wepchnąć do błony komórkowej, i to z właściwej strony nabłonka, a następnie ustabilizować.

Współpraca z Warszawą

Kiedy to się w końcu udało?

Była to cząsteczka, która naprawiała działanie białka już na błonie komórkowej, tzw. potencjator. Nazywa się Ivafactor.

Potem znaleziono tzw. korektory, tj. cząsteczki, które przeszkadzają uszkodzonemu białku CFTR wpadać do śmietnika. Dziś stosuje się już 3 różne lekarstwa i dopiero taka trójterapia przynosi doskonałe efekty.

W okresie poszukiwań leczniczych cząsteczek zaczęliśmy współpracę z Instytutem Biochemii i Biofizyki (IBB) PAN w Warszawie. Namówił mnie do tego nieżyjący już dyrektor Instytutu prof. Włodzimierz Zagórski. Z zespołem prof. Michała Dadleza z IBB pokazaliśmy jak istotne są kompleksy białkowe wokoło CFTR i ich zepsucie w kontekście „chorego” CFTR.

Grupa prof. Piotra Zielenkiewicza zrobiła z kolei pierwszy model dynamiczny zepsutej części CFTR i zaproponowała cząsteczkę, która to naprawi. Badania, które prowadziliśmy przez następne 20 lat, pokazały, że mechanizmy odpowiedzialne za złe funkcjonowanie CFTR są istotne także w przypadku innych chorób genetycznych zwanych chorobami „nieprawidłowo sfałdowanych białek”. Np. takich jak niedobór alfa-1-antytrypsyny czy zespół nerczycowy.

Szczególnie w tej ostatniej chorobie, cząsteczka prof. Zielenkiewicza robi cuda.

Nad zespołem tarczycowym pracowaliśmy z grupą prof. Moina Saleema z Bristolu w Anglii, a nad niedoborem alfa-1-antytrypsyny z dr Iwoną Panke w moim laboratorium. Opowiadam o tym, bo to pokazuje, jak długie są takie badania, jak ważna jest w nich współpraca międzynarodowa i jak wiele czynników się liczy, żeby powstało lekarstwo.

Dzieje się coś niemożliwego

Wracając do mukowiscydozy – trójterapia to ogromna, niesamowita zmiana.

Pracowałem i pracuję nadal z lekarką, pediatrą, Isabelle Sermet. Dawniej chodziliśmy wspólnie na zebrania lekarzy, pielęgniarek, psychologów, podczas których zapadały decyzje, kogo się przeszczepia, a kogo nie. Bo wszystkich nie możesz przeszczepić, a nawet jak możesz, to niektórzy pacjenci nie nadają się do przeszczepu.

To były dramatyczne zebrania, bo np. chirurg mówił, że nie może z jakichś względów przeszczepić. Na co pediatra naciskał: „Musisz. Bo ja już nie mogę. To dziecko zaraz umrze”.

Z kolei psycholog przekonywał, że w domu chorego jest niedobra sytuacja. A po przeszczepie będzie jeszcze gorzej, bo rodzice nie wytrzymają. Wypowiadały się pielęgniarki…

Pamiętam doskonale, że w momencie, gdy pojawiło się pierwsze lekarstwo, Isabelle któregoś dnia przyszła i mówi: „Dzieje się coś niemożliwego. Mam pacjentkę, która czeka na przeszczep płuc. Ona wzięła to lekarstwo i w ciągu trzech dni jest radykalna poprawa. Zapominamy w ogóle o przeszczepie. Dziewczynka zwolniła już miejsce w kolejce. Możecie w to uwierzyć?”.

Potem były inne nieprawdopodobne historie.

Lekarzom naturalnie się to nie podobało, ale on po prostu chciał korzystać z życia.

Każdy naukowiec ma kiedyś dosyć nauki

To chyba rzadka sytuacja, kiedy nie lekarz, tylko naukowiec jest zapraszany na spotkania kwalifikujące do przeszczepu?

Bardzo się podczas nich denerwowałem i nie chciałem na nie chodzić. Ale lekarze naciskali, żebym brał udział i reprezentował naukowców. Myślę, że oni chcieli, by w tych spotkaniach uczestniczyli ci wszyscy, którzy w ten lub inny sposób pracują nad mukowiscydozą, żeby coś się wreszcie poprawiło.

Ten kontakt z pacjentami, z lekarzami, to była dodatkowa motywacja do pracy, czy też nie potrzebowałeś czegoś takiego, bo byłeś sam wystarczająco zmotywowany?

Dla mnie to nie była motywacja. Przez ponad 20 lat nikt nie przypuszczał, że w końcu będzie lekarstwo. Nie pracowaliśmy z taką myślą. Robiliśmy, co się dało, wiedzieliśmy coraz więcej, ale niewiele z tego wynikało.

Nie miałeś trochę dosyć?

Myślę, że każdy naukowiec, niezależnie czy jest fizykiem, czy biologiem, w którymś momencie ma dosyć nauki. Bo robi doświadczenia jedno po drugim i jest ciągle źle.

Gdy spotykałem lekarzy i słuchałem tych strasznych historii o umierających pacjentach, to oczywiście byłem zestresowany. Ale ten stres nie sprawia, że będziesz lepiej szukał.

Monopolista Vertex

Powiedziałeś, że mukowiscydozę może wywoływać ponad 2 tys. mutacji w jednym genie. Czy to jednak nie jest szczęście, że tu wchodzi w grę tylko jeden gen? Gdyby było ich więcej, jak przy wielu innych chorobach, leczenie mogłoby być jeszcze trudniejsze.

Nie wiem, czy to jest szczęście. Słowo szczęście nie pasuje do tej choroby. W zasadzie do żadnej, ale do tej na pewno.

Wspominałem o jednej klasie mutacji, w wyniku której organizm w ogóle nie tworzy białka CFTR. Takich chorych wśród osób dotkniętych mukowiscydozą jest ok. 10 proc. i dla nich nadal nie ma lekarstwa. Trwają próby, ale na razie się nie udają.

Trzeba też jasno powiedzieć, że dzisiejsze leki nie powodują wyleczenia choroby, tylko ją zwalczają. Gen CFTR pozostaje nadal zepsuty.

Gdy udało się go zidentyfikować, sądzono, że ostatecznym lekarstwem będzie terapia genowa. Wydawało się, że zdrowy gen będzie można podawać wprost do płuc w postaci aerozolu. Jak dotąd okazuje się to niemożliwe, ale ciągle nad tym pracujemy.

Pamiętam, że pierwszy pacjent leczony na mukowiscydozę w znanym amerykańskim ośrodku terapii genowej zmarł. Tak silnie zareagował na leczenie jego układ odpornościowy.

Dzisiejsza trójterapia jest bardzo kosztowna?

Niestety tak. Producent leków Vertex Pharmaceuticals ma monopol i nie dopuszcza innych. Właśnie przeczytałem w „The New York Times”, że jego zyski są wyższe od przewidywanych.

Terapia przyszłości

Te leki mają działania uboczne?

Mają. Zdarzają się biegunki, zatwardzenie. Jest również mowa o problemach psychicznych, niektórzy pacjenci bardzo przybierają na wadze. Nie wszystkie działania uboczne są znane i opisane. To ciągle nowy lek. A Vertex zmienia jedną cząsteczkę, mówiąc, że ją ulepsza, i pewnie znowu są działania uboczne. I tak będzie przez lata. Ale najważniejsze, że pacjenci zdrowieją i znacznie rzadziej umierają.

Niektóre dzieci nie chcą brać leku, bo uważają, że nie są chore. Mówią: „To pomyłka w badaniach genetycznych, nie mam zepsutego genu”.

W jakiej postaci zażywa się leki?

Tabletek. Trzeba je brać codziennie. Vertexowi opłaca się, żeby podawać je jak najczęściej, więc na razie nie ma badań, czy można stosować leki np. co 2 dni, bądź nawet raz na tydzień. Lekarze też nie chcą ryzykować, zmniejszając dawki.

Część pacjentów może odstawiać leki z racji działań ubocznych.

To prawda. Są już tacy, którzy przerywają terapię. Trzeba ciągle ulepszać lekarstwa.

Znamy już takie choroby genetyczne, które można leczyć, podając zdrowe geny. Dlaczego w przypadku mukowiscydozy to się nie udaje?

Nikt nie wie dlaczego. Wydawało się, że to idealna choroba do terapii genowej. Teoretycznie podawanie zdrowego genu jest tu proste. Niestety, tak nie jest. W 2015 roku pracowaliśmy z kolegami z Uniwersytetu w Leuven, specjalistami od terapii genowej. Wydawało się, że jesteśmy na dobrej drodze. Minęło 10 lat i ciągle nic...

Sądzisz, że tak jednak będzie wyglądała terapia przyszłości?

Myślę, że tak. To powinno się udać, ale jeszcze długa droga przed nami.

Leczenie in utero

Polscy pacjenci mają dostęp do wspominanych drogich leków?

Mają. Ci pacjenci, którzy potrzebują i spełniają warunki (np. mają mutację delta F-508) mają dostęp i leki są refundowane.

We Francji, gdy jest ryzyko, że urodzi się dziecko z mukowiscydozą, przeprowadza się badanie w czasie ciąży, in utero [w macicy]. Rodzice mogą w razie stwierdzenia choroby przerwać ciążę albo nie, ale wiedzą, co ich czeka.

Niedawno dowiedziałem się, o próbie podania leku in utero, gdy było już wiadomo, że płód jest chory. Leki zadziałały – dziecko urodziło się bez objawów. To nie znaczy, że nie trzeba go leczyć, ale przynajmniej urodziło się zdrowe.

Czyli im wcześniej zacznie się terapię, tym lepiej.

Z tego wszystkiego, co mówisz, to jest to historia wspaniałego sukcesu medycyny, o którym jednak niewiele się mówi i pisze.

Bo to – jak mówiliśmy na początku – rzadka choroba. Ale dla tych wszystkich chorych, dla rodziców, którym zmieniło się życie, to jest niebywałe. Ja wciąż pamiętam te dramatyczne maile, które dawniej dostawałem.

Będzie Nobel?

Środowisko naukowe doceniło wagę tych dokonań? Był Nobel za CFTR?

Nie było. Ale może będzie. Bo jeden z naukowców, nie ten, który odkrył gen, ale który wiele zdziałał w tej dziedzinie, dostał w tym roku nagrodę Laskera. A Lasker jest „przedsionkiem” Nobla.

Trudno jest wybrać jednego, dwóch czy trzech naukowców, któremu należy się nagroda. Pracowało nad tym tylu badaczy, lekarzy na całym świecie. Każdy dodał cegiełkę.

I nie można zapominać o pacjentach, którzy przez dziesiątki lat nie tylko dawali komórki do badań, ich stowarzyszenia zbierały na nie pieniądze, ale też pozwalali robić na sobie różne badania. Byli wśród nich także wielcy naukowcy. Przypomnę o jednym. Paul Quinton jest profesorem na Uniwersytecie w San Diego. Jest po przeszczepie (może dwóch). Jego wkład w zrozumienie mukowiscydozy jest ogromny.

Nagroda Nobla w przypadku mukowiscydozy powinna być nagrodą grupową tak, jak była dla Lekarzy bez Granic.

A ty sam, jak idziesz teraz paryską ulicą, myślisz, że nie zmarnowałeś tych lat i zrobiłeś coś ważnego?

Nie. W ogóle nie myślę w tych kategoriach. Raczej martwię się, że nie udało mi się zrobić więcej. Chciałem np. sprawdzić, czy mechanizm, który badaliśmy w kontekście chorób nieprawidłowo sfałdowanych białek, jest istotny również w chorobach neurodegeneracyjnych. Ale czas już mi na to nie pozwolił. Może kiedyś, ktoś inny to zrobi.