Mamy cudowną broń w walce z rakiem? Sprawdzamy, kiedy powstaną leki z jej zastosowaniem

Obiecujący sposób walki z nowotworami opracowano w City of Hope, jednej z największych organizacji zajmujących się badaniem i leczeniem raka w Stanach Zjednoczonych.

Lek celuje w białko PCNA, kluczowe dla namnażania się komórek i ich naprawy. W komórkach nowotworów białko to występuje w zmienionej formie. Badacze (w pracy opublikowanej w „Cell Chemical Biology") donoszą, że opracowali związek, który taką formę białka blokuje.

Prof. Linda Malkas, główna autorka badania, porównuje PCNA do węzłowego lotniska. Opracowany przez jej zespół lek “działa jak burza śnieżna, która je paraliżuje i odcina przyloty i odloty samolotów z komórkami” (co ważne, tylko z komórkami dotkniętymi nowotworową zmianą).

Leki stosowane przeciw nowotworom często celują albo we wszystkie komórki (także zdrowe, co powoduje skutki uboczne chemioterapii), albo w jedną konkretną zmianę obecną w komórkach danego nowotworu. Opracowany przez zespół z Kalifornii lek działać ma tylko na komórki nowotworów, ale wielu różnych rodzajów.

To pozwoli uderzyć w wiele różnych typów nowotworów tak różnych, jak rak piersi, prostaty, mózgu, jajnika, szyjki macicy, skóry czy płuc. Lek jest już testowany w pierwszej fazie badań klinicznych.

Czy rzeczywiście będzie to cudowny lek?

W rozmowie z “Wyborczą” prof. Elżbieta Sarnowska (biolożka molekularna, kierowniczka Zakładu Immunoterapii Eksperymentalnej Narodowego Instytutu Onkologii w Warszawie) potwierdza, że białko PCNA jest kluczowe dla zdolności komórek do namnażania się. Jednak wątpi, czy będzie to lek na wszystkie guzy lite.

Przypomina inne białko, p35 (oznaczane również jako TP53), zwane „strażnikiem genomu”. Okazało się, że jest ono zmienione w więcej niż połowie nowotworów. Tygodnik „Science” ogłosił je nawet „białkiem roku” – było to równo trzydzieści lat temu, w 1993 roku.

Wydawałoby się, że po tylu latach powinny już istnieć leki wycelowane w to białko – jednak nadal takich nie ma. Prowadzonych jest dopiero kilkadziesiąt badań klinicznych takich leków (ich liczba rośnie z każdym rokiem).

Prof. Sarnowska uważa, że nowy lek wycelowany w PCNA daje niewątpliwie nowe możliwości, ale wątpi, czy będzie on magicznym panaceum na wszystkie guzy lite. Podobnie miało być w przypadku immunoterapii, która okazała się sposobem tylko na niektóre nowotwory.

Dlaczego tak trudno jest znaleźć skuteczny lek

Kandydat na lek musi spełniać wiele warunków. Po pierwsze, musi wiązać się z konkretnym celem (zwykle białkiem), w konkretnym miejscu (białka są bardzo długimi łańcuchami). Nie mniej ważne jest, by lek nie wiązał się z innymi związkami poza docelowym – inaczej może mieć szkodliwe skutki uboczne lub okazać się trucizną.

Testowany lek nie może być też rozkładany przez wszechobecne w organizmie enzymy (nie tylko trawienne). Musi też dobrze się wchłaniać z przewodu pokarmowego i być skutecznie transportowany do celu przez krwiobieg.

Naukowcy najczęściej najpierw sprawdzają to w komputerowych modelach. Potem badają in vitro, czyli w laboratoryjnych próbówkach (dziś także różnych maszynach) na pobranych komórkach lub próbkach tkanek. Jeśli próby są obiecujące, lek bada się na laboratoryjnych zwierzętach.

Badacze z City of Hope wykazali, że ich lek jest trwały (organizm go nie rozkłada), działa (ogranicza wzrost guzów litych) i nie powoduje istotnych skutków ubocznych. Były to jednak przedkliniczne badania na zwierzętach. Badania na ludziach w ramach pierwszej fazy badań klinicznych dopiero się rozpoczęły.

Czy nowy lek działa? Dowiemy się mniej więcej za 10 lat

Każda substancja w pewnej dawce staje się trucizną (zatruć się można nawet wodą). Lek powinien wywoływać efekt w takiej dawce, która jest od toksycznej odległa. Inaczej niezwykle trudno będzie go dawkować – a przedawkować bardzo łatwo.

Pierwsza faza badań klinicznych trwa około półtora roku. Bada się w niej stężenie leku w surowicy krwi po podaniu różnych dawek, ich skutki terapeutyczne oraz uboczne. Po zebraniu danych potrzeba kolejnych miesięcy analizowania danych i ich weryfikacji.

Jeśli testowany lek okazuje się skuteczny, przeprowadza się drugą fazę badań, trwającą dłużej (około dwóch i pół roku). Obie fazy prowadzone są na stosunkowo niewielkich grupach badanych osób.

Jeśli druga faza badań klinicznych leku wykaże jego skuteczność i bezpieczeństwo, przeprowadzana jest trzecia faza, już na znacznie większej grupie badanych. Również trwa około 2,5 roku. Łącznie same badania zajmują ponad pięć lat, ale niewiele mniej czasu zajmuje analiza zebranych danych i ich weryfikacja.

Badania kliniczne, czyli co może pójść źle

Najwcześniej więc o nowym skutecznym leku na raka dowiemy się za kilka lat – i to jeśli wszystkie fazy badań klinicznych okażą się sukcesem. Szanse na to są zaś statystycznie jak jeden do dziesięciu. Niepowodzeniem kończy się bowiem aż 90 procent badań klinicznych nowych leków.

Leki testuje się zwykle na królikach, szczurach i myszach, bo zającowate i gryzonie są najbliższymi ewolucyjnie krewnymi naczelnych (małpiatek, małp i ludzi). Między tymi ludźmi a myszami są jednak istotne biochemiczne różnice.

Lek przetestowany z sukcesem na zwierzętach może zupełnie nie działać na ludzi. Może działać bardzo słabo. Może działać tylko na część badanych (na przykład z pewną wersją danego genu kodującego białko). Może działać, ale na przykład uszkadzać wątrobę, nerki lub serce, czego u zwierząt nie zaobserwowano.

Najczęstszym powodem nieudanych badań klinicznych jest to, że obiecujący w badaniach na zwierzętach lek okazuje się nieskuteczny u ludzi (takie wyniki przynosi 40-50 procent badań). W co trzecim przypadku lek okazuje się skuteczny, lecz jego skutki uboczne zbyt szkodliwe (30 proc. badań). Mniejszość leków odpada, bo ich efekt jest zbyt słaby (10-15 procent).

Wreszcie, nawet jeśli lek okaże się skuteczny, może okazać się zbyt skomplikowany w produkcji i zbyt drogi.

Miliard dolarów – tyle kosztuje nowy lek

Cały proces – od laboratorium do ostatniej fazy badań klinicznych – zajmuje dekadę do półtorej. Przez ten czas opracowanie i testowanie nowego leku kosztuje przeciętnie około miliarda dolarów.

Nawet zamożne rządy (gdy obiecujący związek zostanie odkryty w laboratoriach finansowych z budżetu), wolą sprzedać patent. Nic dziwnego, skoro badania są niezwykle drogie i obarczone ponad 90-procentowym ryzykiem porażki. Nie powinniśmy się zżymać na “big pharmę”, bo to koncerny wykładają na badania miliardy dolarów.

Przez ostatnie lata badania leków bardzo przyspieszyły. W poszukiwaniach obiecujących związków chemicznych i ich potencjalnych celów pomagają bazy danych związków chemicznych, genów i kodowanych przez nich białek. W ich dopasowywaniu pomagają dziś algorytmy uczenia maszynowego, a zrobotyzowane laboratoria mogą prowadzić setki testów biochemicznych naraz.

Powinno to doprowadzić do gwałtownego wzrostu liczby nowych leków. Jednak na razie niewiele się zmieniło. Nie mamy gwałtownego wysypu nowych leków. Prawdopodobnie dlatego, że większość łatwiejszych do wynalezienia po prostu już wynaleziono, pozostały poszukiwania tych trudniejszych do opracowania i zbadania. ”Najniżej wiszące owoce” już zebrano.

„Lek na raka” być może nigdy nie powstanie

Wróćmy jednak do leków na nowotwory. Jest zasadniczy powód, dla którego trudno jest opracować na nie skuteczny lek.

Od komórek zdrowych te nowotworowe różnią się przeciętnie około tysiącem zmienionych genów, choć liczba ta może przekraczać i 10 tysięcy. I nie jest jednak tak, że w obrębie jednego guza wszystkie komórki są takie same, czyli mają zestaw tysiąca tych samych mutacji.

Nowotwór jest zbiorem komórek o różnych zestawach genów (czyli różnych linii komórkowych).

Leki tworzone są zwykle pod konkretny cel – zwykle jest nim białko. Zawsze jest ryzyko, że w niektórych komórkach nowotworu białko (kodowane przez zmutowany gen) będzie tak odmienne od pierwowzoru, że lek nie zadziała. Danego białka może też w zmutowanej komórce w ogóle nie być. Takie komórki przeżyją działanie leku i zaczną znów się namnażać, co oznacza wznowę choroby.

Komórki nowotworów są też “genetycznie niestabilne”. Przy ich podziałach częściej zdarzają się różne genetyczne mutacje. Odmienne komórki nowotworu konkurują ze sobą, przetrwają te, które mnożą się najszybciej. To również utrudnia leczenie.

Nie powinno więc dziwić, że w leczeniu wielu nowotworów stosuje się kilka różnych leków. Jeśli jeden lek pozostawi część opornych komórek, zniszczyć je może drugi.

Z tych powodów bezpieczniej jest zakładać, że lek, który będzie działał na każdy rodzaj nowotworu (i u każdego chorego) nigdy nie powstanie. Choć trzymać kciuki oczywiście można – niespodzianki zdarzają się także w nauce.

Dlaczego witamina C nie leczy raka? Bo nie może

Jednym z doniesień, które nadal krąży w środowiskach alt-medowych (czyli zwolenników medycyny alternatywnej) jest działanie przeciwnowotworowe witaminy C. Warto o niej wspomnieć.

Otóż witamina C wykazuje pewne działanie przeciw nowotworowe – tyle że na komórki hodowane w laboratorium. Prowadzone wielokrotnie badania nie wykazały podobnego efektu u ludzi (jeśli istnieje, jest niezwykle słaby).

Nie ma w tym nic zaskakującego. Stężenie witaminy C, które działa na komórki nowotworów w próbówce, określono na 0,3 do 20 milimoli. Takiego stężenia nie da się uzyskać we krwi.

Nawet przyjmowanie 3 gramów (3000 miligramów) witaminy C co cztery godziny nie zwiększa stężenia tej witaminy we krwi powyżej 0,2 milimola na litr (zwykle jest o połowę niższe). Jest zbyt szybko zużywana, a jej nadmiar zbyt szybko metabolizowany (do szczawianów, które mogą spowodować kamienie nerkowe).

Witamina C odpadłaby w etapie badań przedklinicznych ze względu na swoją niespecyficzność (działa na zbyt wiele różnych biochemicznych celów). W badaniach klinicznych pierwszej fazy odpadłaby ze względu na brak możliwości uzyskania stężenia terapeutycznego w osoczu. Odpadłaby jednak przede wszystkim ze względu na brak wyraźnych efektów.

Kurkumina też nie leczy, a zielona herbata nie odchudza

Medialną karierę zrobiła także zielona herbata, która rzekomo zapobiegać ma nowotworom, działać przeciwzapalnie, a nawet odchudzać. W tym przypadku efekty również obserwowane są w próbówkach, w badaniach na ludziach są niezwykle słabe.

Podobnie jest z kurkuminą (z kurkumy), która daje bardzo spektakularne efekty w laboratoryjnych testach. Niestety jest niemal zupełnie nieprzyswajalna przez ludzi, a jej efekty lecznicze, jak wskazują badania, mizerne.

Zarówno składniki zielonej herbaty (galusan epigallokatechiny), jak i kurkumy (kurkumina) to związki należące do PAINs, pan-assay interference compounds, co po polsku można oddać jako związki zaburzające wyniki większości testów laboratoryjnych. Ich charakterystyczną cechą jest to, że niezwykle chętnie wiążą się z wieloma związkami chemicznymi. W próbówce można wykazać, że wiążą się z niemal dowolnym białkiem, czyli w organizmie powinny blokować jego działanie.

Z wielu badań wynika jednak, że w organizmie najczęściej takich efektów nie widać. Lek musi działać na konkretny cel – jeśli będzie wiązał się “z czym popadnie”, będzie nieskuteczny.

Nawet badania kliniczne bywają kiepskie

Jeśli trafimy na badania, które czegoś dowodzą, warto sprawdzić, czy były to badania laboratoryjne in vitro (prowadzone na komórkach), badania na zwierzętach, badania na niewielkiej próbie osób, czy “wieloośrodkowe, randomizowane badania kliniczne ze ślepą próbą”.

W takich badaniach testuje się leki na tysiącach osób w wielu różnych ośrodkach badawczych (stąd „wieloośrodkowe”), badanych przydziela się do grupy przyjmującej lek lub placebo losowo (stąd „randomizowane”), i nawet prowadzący badanie nie wie (stąd „ślepa próba”), w której grupie znalazł się badany.

I takie badania nie są absolutną gwarancją rzetelności. Z analiz wynika, że w niektórych dziedzinach medycyny wyniki co czwartego (26 proc.) są po prostu naciągane. Ale to już zupełnie inna opowieść.

Cykl „SOBOTA PRAWDĘ CI POWIE” to propozycja OKO.press na pierwszy dzień weekendu. Znajdziecie tu fact-checkingi (z OKO-wym fałszometrem) zarówno z polityki polskiej, jak i ze świata, bo nie tylko u nas politycy i polityczki kłamią, kręcą, konfabulują. Cofniemy się też w przeszłość, bo kłamstwo towarzyszyło całym dziejom. Rozbrajamy mity i popularne złudzenia krążące po sieci i ludzkich umysłach. I piszemy o błędach poznawczych, które sprawiają, że jesteśmy bezbronni wobec kłamstw. Tylko czy naprawdę jesteśmy? Nad tym też się zastanowimy.