Technologia mRNA niesprawdzona? Co z Johnson&Johnson? Obalamy mity o szczepionkach

Dr hab. Ewa Augustynowicz pracuje w Narodowym Instytucie Zdrowia Publicznego – Polskim Zakładzie Higieny, gdzie zajmuje się m.in. szczepieniami i szczepionkami. OKO.press zapytało ją o to, czy:

• już kiedyś w historii przeprowadzono program szczepień na taką skalę;
• czego dowiadujemy się o szczepionkach podczas badań klinicznych, a czego - kiedy już są stosowane;
• co to znaczy, że szczepionka jest bezpieczna;
• dlaczego Europejska Agencja Leków zmieniała zdanie w sprawie preparatu firmy AstraZeneca;
• co z Johnson&Johnson?
• jak przekonywać do szczepień tych, którzy się wahają.

Miłada Jędrysik, OKO.press: Czy masowy program szczepień przeciw COVID-19 to największe takie wydarzenie w historii ludzkości?

Dr hab. Ewa Augustynowicz: Zdecydowanie tak. To ewenement, że w ciągu niespełna roku udało się opracować, przebadać, zarejestrować i wyprodukować szczepionkę. W przeszłości najszybciej opracowaną i wprowadzoną na rynek szczepionką była ta przeciw śwince. Badacze potrzebowali na to czterech lat. Inne były opracowywane, poddawane badaniom klinicznym i wprowadzane na rynek średnio w ciągu 10 lat.

Skrócenie tego czasu do roku to wielki sukces. Ogromne środki finansowe – głównie publiczne i wspólne działania badaczy, lekarzy, ekspertów z agencji rejestrujących – sprawiły, że proces tworzenia i dopuszczenia do obrotu szczepionek mógł tak bardzo przyśpieszyć. Nie bez znaczenia jest również, że u jego podstawy były opracowywane latami technologie, np. te oparte na samym mRNA lub wykorzystujące inne wirusy (wektory) do przenoszenia materiału genetycznego z zakodowaną informacją o syntezie antygenu. Dlatego na początku pandemii wytwórcy szczepionek mieli już spore zaplecze i doświadczenie w badaniach z tymi nowymi technologiami i można było tak szybko stworzyć pierwsze szczepionki i poddać je najważniejszemu etapowi ich kontroli – badaniom klinicznym.

No i chyba wcześniej nigdy nie prowadzono masowych szczepień na taką skalę?

Nigdy. Na świecie podano już ponad miliard dawek szczepionek w ciągu ok. pięciu miesięcy. W Izraelu, USA czy Wielkiej Brytanii stan zaszczepienia w poszczególnych grupach wiekowych jest bardzo wysoki. W Wielkiej Brytanii przynajmniej jedną dawką szczepionki zaszczepiono już prawie 50 proc. dorosłych i widzimy pierwsze sygnały rozluźnienia lockdownu. Podobnie w Izraelu, gdzie zaszczepiono ponad 60 proc. dorosłej populacji, jest stopniowy powrót do normalności, np. nie trzeba nosić maseczek w przestrzeni publicznej.

W Wielkiej Brytanii wreszcie otworzyli puby… A czego możemy się dowiedzieć o szczepionkach dzięki temu, że są tak masowo stosowane?

W krótkim czasie mamy dostęp do wyników badania efektywności szczepionek czyli tzw. skuteczności rzeczywistej. Dowiadujemy się z nich, jak szczepionki działają w realnych warunkach, kiedy są już podawane pacjentom w programie szczepień.

U nas to dwa różne słowa, a po angielsku podobne: efficacy i effectiveness. Ludziom może się mylić.

Tymczasem to jest bardzo wyraźne rozróżnienie. Obie wartości są niezwykle ważne w ocenie działania szczepionki na tych dwóch etapach: przed jej wprowadzeniem na rynek i po wprowadzeniu. Każda ma swoją rolę. Przede wszystkim pokazują nam, że cały czas przyglądamy się, kontrolujemy, dowiadujemy się, jak działa w poszczególnych grupach pacjentów z różnymi chorobami towarzyszącymi, dzięki czemu można rozszerzać zalecenia do jej stosowania. Tak naprawdę dopiero analiza łącznie wyników badania klinicznego i oceny efektywności szczepienia po jej wprowadzeniu do obrotu odzwierciedlają prawdziwą wartość i znaczenie szczepienia.

Na czym polega różnica?

Badania kliniczne są prowadzone w warunkach kontrolowanych: ochotnicy zgłaszający się do badania muszą spełnić określone wymagania, jest grupa badana, grupa kontrolna, randomizacja, czyli losowe dobieranie obu grup, precyzyjnie kontrolowane punkty końcowe (zmiany stanu zdrowia), według których oceniane są szczepionki.

Z kolei kiedy ocenia się efektywność szczepionki w realiach programu szczepień, jest wiele sytuacji mocno wpływających na wyniki.

Na przykład jakie?

Szczepimy różne grupy pacjentów, nie wykonuje się badań kontrolnych przed szczepieniem, jest inna sytuacja epidemiologiczna, zdarzają się zmiany w zaleceniach dotyczące stosowania szczepionki.

Co do tej pory mówią nam dane o efektywności szczepionek?

Te przychodzące najpierw z Izraela, a teraz z Wielkiej Brytanii są bardzo pozytywne i obiecujące.

W przypadku Pfizera i Moderny ta efektywność „w prawdziwym życiu" wynosi około 90 proc.

To wszystko zależy od punktu końcowego – czy oceniamy ochronę przed zgonem, ciężkimi objawami choroby COVID-19 wymagającymi hospitalizacji, ochronę przed łagodnych objawami choroby, czy może ochronę przed zakażeniem SARS-CoV-2 i czy cytujemy wyniki badań oceny skuteczności czy efektywności? Tak czy inaczej, jest bardzo wysoki.

Rozumiem, że szczepionki przeciw COVID wypadają bardzo dobrze na tle innych szczepionek?

Tak, to jest w ogóle rewolucja. Ich skuteczność i efektywność jest równoważna lub zbliżona do tej żywych szczepionek, np. przeciw odrze lub różyczce, które zaliczamy do jednych z najbardziej skutecznych z dotychczas istniejących.

Trudno powiedzieć, że mają stuprocentową skuteczność, takich szczepionek nie ma, ale dają pełną ochronę przed zgonem i ciężkim, wymagającym hospitalizacji przebiegiem choroby, co w tym momencie jest dla nas najważniejsze.

Wiadomo, że pacjenci są różni. Mają choroby towarzyszące, układ immunologiczny w lepszym lub gorszym stanie. Czasami skuteczność szczepienia u poszczególnych osób może być niższa. Niektóre osoby ze względu na prawdziwe przeciwwskazania medyczne nie mogą się zaszczepić i dlatego tak ważne jest, aby jak największy odsetek populacji zaszczepił się przeciw COVID-19. Wysoki odsetek zaszczepionych ograniczy transmisję wirusa SARS-CoV-2 i pozwoli opanować pandemię. Widzimy pierwsze dowody na to, że to właściwie dzięki szczepieniom będziemy w stanie sobie z tą pandemią jakoś poradzić.

UE ze względu na szalejącą pandemię dopuściła do obrotu szczepionki przeciw COVID-19 warunkowo. Czym się różni to warunkowe dopuszczenie od normalnego trybu?

Słowo „warunkowy” sugeruje nam, że szczepionki mają jakieś ograniczenia, a zupełnie nie o to chodzi. Niestety trudno jest znaleźć inne odpowiednie polskie określenie tego procesu.

Usprawnienie polegało m.in. na tym, że wiele wymaganych etapów badań prowadzono równolegle dzięki dofinansowaniu. Wyeliminowano w ten sposób element ryzyka, że zaistnieje konieczność zakończenia badania klinicznego na którymś z etapów. Zwykle prowadzi się jeden etap badania klinicznego i dopiero kiedy on się kończy, ocenia się, czy warto przejść do kolejnego.

Drugi bardzo ważny element to badania trzeciej fazy, które są kluczowe i zwykle trwają dwa do trzech lat. W tym wypadku ich wyniki zostały przedstawione do oceny Europejskiej Agencji Leków lub innych instytucji rejestrującym w pierwszym możliwym okresie, kiedy było można ocenić skuteczność kliniczną i bezpieczeństwo szczepionek.

Czyli zamiast dwóch lat kilka miesięcy?

A było to możliwe dlatego, że wbrew pozorom pandemia sprzyja prowadzeniu badań klinicznych. Jeśli przypadków zachorowań jest bardzo dużo, to w krótkim czasie udaje się uzyskać w grupie kontrolnej i badanej taką liczbę zachorowań, która umożliwi ocenić skuteczność preparatu. Przy innej chorobie ten okres mógłby trwać pół roku albo jeszcze dłużej.

Wyniki zostały bardzo dobrze ocenione w EMA czy amerykańskiej FDA, ale badania kliniczne trzeciej fazy cały czas są kontynuowane. Większość z nich jest zaplanowana na dwa lata. Co miesiąc każda firma ma obowiązek raportowania wyników kolejnych etapów – informacji o tym, jak długo utrzymuje się odporność, czy szczepionka chroni przez zakażeniem i wiele innych, bardziej szczegółowych aspektów.

Mówimy o warunkowym dopuszczeniu do obrotu także dlatego, że EMA dopuszcza szczepionki ze wskazaniem – ochrona przed COVID-19. W ogóle nie było mowy o tym, w jakim stopniu szczepionka chroni przed zakażeniem, jak długo utrzymuje się odporność. Te dwa-trzy miesiące to był wystarczający czas, żeby ocenić skuteczność kliniczną szczepionki w ochronie przed COVID-19, ale za krótki czas, żeby uzyskać informacje na kilka innych pytań. Na te pytania poznamy odpowiedź wraz z cały czas kontynuowanymi badaniami klinicznymi 3 fazy.

A czy objawy niepożądane też mogą występować długo po zaszczepieniu i są dalej badane?

Kluczowe są zawsze pierwsze miesiące. Raportuje się te działania, które wystąpiły do miesiąca po podaniu szczepionki. Nie ma czegoś takiego jak „długoterminowe działania niepożądane”, zwłaszcza w przypadku mRNA, czy szczepionek wektorowych, które dostarczają do naszego organizmu tylko fragment materiału genetycznego wirusa SARS-CoV-2, , szybko ulegajacy degradacji.

Firmy są do tego zobowiązane bardzo formalnymi, konkretnymi zapisami. To nie jest tak, że mają wolną rękę, kiedy szczepionka jest już dopuszczona do obrotu, ich działania są cały czas pod kontrolą.

A co to znaczy, że szczepionka jest bezpieczna? Pierwsze próby „szczepień” jak podawanie w przeszłości proszku ze strupów ospy prawdziwej, mogły skończyć się łagodnym przechorowaniem i odpornością, ale mogły też śmiercią. Teraz pojedyncze przypadki niepożądanych odczynów budzą wielkie zaniepokojenie i reakcje odpowiednich organów.

Starsi lekarze pamiętają jeszcze program szczepień przeciwko ospie prawdziwej w Polsce, np. we Wrocławiu, gdzie epidemia tej choroby wybuchła w 1963 roku. Reaktogenność, czyli odpowiedź organizmu na szczepienie w przypadku tamtej szczepionki była kolosalna. Kilka osób zmarło. To była żywa szczepionka z osłabionego wirusa, więc zupełnie inna niż te przeciw koronawirusowi. Też inaczej produkowana, jeszcze nie wprowadzono tych wszystkich wysublimowanych standardów kontroli jakości, które spełnić muszą wszystkie dostępne teraz na rynku szczepionki.

Były różne, dramatyczne sytuacje.

Wśród 120 tys. zaszczepionych wystąpiło 40 tys., krótkotrwałych porażeń, 164 trwałe porażenia oraz 10 zgonów.

Dzisiaj byłby to skandal niewyobrażalnych rozmiarów.

Było to możliwe dlatego, że pod wpływem ogromnej presji opinii publicznej domagającej się jak najszybszego udostępnienia szczepionki – bo trwała wtedy epidemia – pozwolono na zwiększenie produkcji bez należytego nadzoru.

Takie właśnie dramatyczne sytuacje w przeszłości zapoczątkowały prawdziwą rewolucję całego procesu rejestracji i nadzoru nad szczepionkami, czyli szczegółowej analizy, gdzie oceniana jest jakość, szczepionki, jej bezpieczeństwo i skuteczność. Na przestrzeni lat zaczęto stosować coraz bardziej wyśrubowane wymagania związane z procesem wytwarzania szczepionek, z wszystkimi wymaganymi etapami badań klinicznych oraz sprawdzaniem bezpieczeństwa preparatów przed wprowadzeniem każdej serii do obrotu.

Jednak dla laika nie jest to wszystko takie oczywiste. Jednego dnia Europejska Agencja Leków mówi, że szczepionka AstraZeneca jest bezpieczna, bo nie mamy dowodów, że jest związek pomiędzy incydentami zakrzepowo-zatorowymi a szczepieniem. Po trzech tygodniach mówi, że istnieje „silny związek” pomiędzy szczepionką a zakrzepicą, ale szczepionka nadal jest bezpieczna, bo korzyści przewyższają ryzyko.

Przekaz Europejskiej Agencji Leków jest dla nas najcenniejszy i najbardziej wiarygodny. Tylko oni mają wgląd do wszystkich danych związanych z działaniami niepożądanymi, które wystąpiły po podaniu wszystkich szczepionek przeciw COVID-19 w krajach UE. EMA współpracuje też cały czas z Wielką Brytanią – przed Brexitem ta brytyjska agencja rejestrująca leki i szczepionki była jednym z silniejszych filarów EMA.

To jak interpretować takie zmiany zdania ze strony Agencji?

Początkowo wydawało się, że pomiędzy zakrzepami a szczepieniami istnieje tylko koincydencja czasowa. Na podstawie dostępnych wówczas danych można było wysunąć tylko taki wniosek. Zresztą i potem nie widziałam w komunikacie EMA twierdzenia, że udowodniono silny związek. Raczej mowa jest o tym, że istnieje prawdopodobny związek między szczepieniem a nietypowymi zdarzeniami zakrzepowo-zatorowymi przebiegającymi z małopłytkowością i że działania te będą uwzględnione jako bardzo rzadkie działania niepożądane.

Takiego wyrażenia użyła dr Sabine Straus, która stoi na czele jednostki zajmującej się bezpieczeństwem szczepionek, na konferencji prasowej.

W każdym razie EMA już wtedy, dmuchając na zimne, zaleciła wpisanie nietypowych zdarzeń zatorowo-zakrzepowych do ulotki dla pacjentów i do charakterystyki produktu leczniczego dla lekarza, wskazując, że to mogą być bardzo rzadkie działania niepożądane, które mogą wystąpić po szczepieniu. Podpowiedziała konkretnie, jakie informacje lekarz czy personel kwalifikujący do szczepienia powinien przekazać pacjentowi przed szczepieniem, na co należy uważać, gdyby wystąpiły objawy niepożądane.

Realizujemy masowy program szczepień, podajemy milion za milionem dawek szczepionek. W Polsce już ponad 10 mln dawek. W Wielkiej Brytanii zaszczepiono 60 proc. populacji, a tam AstraZeneca jest bazową szczepionką całego programu szczepień.

Jednak Brytyjczycy zdecydowali się ograniczyć wskazania do jej stosowania.

Ale tylko w najmłodszych grupach wiekowych – nie dostaną jej osoby poniżej 30. roku życia, bo te najmłodsze roczniki są najmniej narażone na ciężki przebieg choroby COVID. Cały czas musimy pamiętać, po co tę szczepionkę stosujemy. Mamy pandemię, jesteśmy na wojnie. Zależy nam na tym, aby nikt z nas nie zmarł z powodu COVID-19, albo nie znalazł się w szpitalu z ciężkimi objawami choroby. To jest główny cel szczepień.

Na tym polega szacowanie ryzyka: na jednej szali kładzie się to, przed czym ta szczepionka może nas ochronić, a na drugiej ciężkość i częstotliwość niepożądanych odczynów poszczepiennych (NOP). W odniesieniu do nietypowych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych po podaniu szczepionek wektorowych na razie zostały one określone jako możliwe NOP. Cały czas prowadzone są analizy, których celem jest udokumentowanie związku przyczynowego między takim zdarzeniem i podaniem szczepionki przeciw COVID-19. Są pierwsze hipotezy o mechanizmach działania, ale to na razie zaledwie naukowe przypuszczenia.

Jednak poszczególne kraje ograniczyły wskazania do stosowania AstryZeneki, a potem także drugiej szczepionki typu wektorowego Johnson&Johnson bardziej radykalnie, niż to wynika z analizy ryzyka: albo jest w ogóle wycofana z programu szczepień, jak np. w Norwegii, albo jej stosowanie ograniczono do seniorów, jak np. w Niemczech.

Na takie postępowanie moglibyśmy sobie pozwolić, gdyby to była zwykła szczepionka zalecana w ochronie przed inną chorobą, ale mamy pandemię. Taka decyzja oznacza, że blokujemy dostęp do szczepionki, która chroni przed zgonem i objawami COVID-19 np. osobom do 60. roku życia. Tym bardziej że przecież cały czas, we wszystkich krajach europejskich, nie ma jeszcze pełnej dostępności do szczepień przeciw COVID-19. To się może zmienić w lecie, kiedy będą większe dostawy szczepionek.

Zdecydowanie takie decyzje nie powinny być podejmowane w oderwaniu od sytuacji, od tego, jak wyglądają zakażenia i liczba zachorowań. Na tym miedzy innymi polega szacowanie korzyści i ryzyka ze szczepienia

Czyli zrobiliśmy dobrze, kontynuując stosowanie AstryZeneki?

W Polsce powinniśmy się przyglądać wskazaniom EMA i śledzić dane dotyczące jej bezpieczeństwa w Wielkiej Brytanii, gdzie podano ponad 10 mln dawek. Biorąc pod uwagę naszą sytuację epidemiologiczną, wydaje mi się, że tylko jeżeli EMA zalecałaby ograniczenia wskazań co do stosowania szczepionek wektorowych, to moglibyśmy iść tą samą drogą. W tej chwili dostęp do szczepionek wektorowych ogromnej grupie ludzi w naszym kraju ratuje życie i ratuje przed COVID-19.

Myślę, że kraje skandynawskie, gdzie jest zdecydowanie lepsza sytuacja epidemiologiczna, uważają, że mogą sobie pozwolić na więcej, jeśli chodzi o takie decyzje. Tyle że zapominają, jak to negatywnie wpływa na akceptację szczepień w innych krajach. Powinniśmy tu jednak działać z większą współodpowiedzialnością. Od tego zależy tempo realizacji programu szczepień w całej Europie i to, jak szybko uzyskamy próg odporności zbiorowiskowej, na którym nam wszystkim powinno zależeć.

A nie ma pani wrażenia, że jednak niektóre rządy ulegają po prostu antyszczepionkowej panice?

Właściwszym określeniem byłaby nadmierna ostrożność.

To w przypadku rządu, a w przypadku ludzi, którzy przestraszyli się szczepionek wektorowych i rezygnują z umówionych już szczepień? Ludzie traktują poważniej ryzyko, które sami wybierają, decydując się na szczepienie, niż mgliste ryzyko zakażenia. Pewien 60-latek napisał mi, że nie chce być „zdarzeniem zakrzepowo-zatorowym”, a przecież ma kilkaset razy większą szansę ciężkiego przebiegu COVID.

My wszyscy, pacjenci czy odbiorcy przekazu z mediów społecznościowych, nieracjonalnie oceniamy ryzyko.

To jak przekonywać, że szczepionki są bezpieczne?

Mamy bardzo dobry przykład z góry, ponieważ lekarze świetnie zareagowali na szczepienia, ponad 90 proc. jest zaszczepionych przynajmniej jedną dawką. Zawsze bardzo dobrze działają porównania częstości występowania różnych groźnych zdarzeń, które towarzyszą naszemu życiu, jak wypadek drogowy, czy dramatyczne w skutkach poślizgnięcie się pod prysznicem. Ich prawdopodobieństwo jest wielokrotnie wyższe niż ciężkiego działania niepożądanego po szczepieniu, że nie wspomnę już o samym prawdopodobieństwie ciężkiej choroby COVID-19.

Z drugiej strony przekaz o korzyściach i potencjalnym ryzyku związanym ze szczepieniami musi być dostosowany bardzo precyzyjnie do odbiorcy.

Do jakich kategorii odbiorców?

Myślę przede wszystkim o wieku odbiorcy i o środku, jakim moglibyśmy się w tym przekazie posługiwać. Na razie mamy szał, wszyscy walczymy, zależy nam na szczepieniach, zapisujemy się do kolejki, ale za dwa, trzy miesiące sytuacja może się zmienić. Być może w krótkim czasie będziemy mieli na rynku po kilka czy kilkanaście milionów dawek różnych szczepionek miesięcznie.

Przecież powinniśmy brać pod uwagę to, że już latem szczepionka mRNA Pfizera będzie miała rozszerzone wskazania do podawania dla nastolatków, nawet od 12. roku życia. Chodzi zresztą nie tylko o rodziców. Nastolatki są bardzo wymagającą grupą, jeśli chodzi o akceptację szczepień i często uczestniczą w decyzji swoich rodziców dotyczącej zgody na szczepienie.

Poza tym to nie eksperci, tylko osoby, które dobrze znają specyfikę przekazu w mediach społecznościowych, powinny dostosowywać eksperckie informacje tak, żeby przekaz dotarł do właściwych grup. Działania propagujące szczepienia prowadzone obecnie to bardziej przekazy organizacyjne – jak i kiedy się zapisać, dlaczego warto to zrobić. Za chwilę będziemy potrzebowali prawdziwej akcji edukacyjnej, która pomoże przekonać osoby, które mają wątpliwości.

A co z tymi, którzy wierzą, że szczepionki to samo zło?

Zadeklarowani przeciwnicy szczepień zawsze byli i będą. W ich przypadku raczej nie należy liczyć na jakąkolwiek zmianę w krótkim czasie.