Alzheimer (nadal) wielka zagadka. Czy lit może pomóc?

Związek wieku ze słabnącą pracą umysłu był dobrze znany od starożytności. Opisywali go lekarze starożytnej Grecji i Rzymu. Wbrew potocznym opiniom otępienie nie jest normalnym objawem starzenia.

„Otępienie, niekiedy określane z łaciny demencją, stanowi stadium zaawansowania procesu neurodegeneracyjnego, w którym obserwuje się utratę umiejętności wykonywania złożonych czynności, z którymi nie było wcześniej problemów. Sam proces choroby zaczyna się znacznie wcześniej, początkowo odczuwamy dyskretne problemy poznawcze, ale wraz z jej postępem, pojawia się stopniowa utrata pamięci i innych funkcji utraty pamięci, niemożność radzenia siebie w codziennych czynnościach. Skutkiem tego jest całkowite uzależnienie od innych osób” – tłumaczy dr Anna Barczak, neuropsycholog kliniczny, kierownik Platformy Badań Chorób Rzadkich i Cywilizacyjnych Instytutu Medycyny Doświadczanej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN w Warszawie oraz wiceprezes Polskiego Towarzystwa Alzheimerowskiego.

Jest wiele odmian otępienia (i nie jest chorobą samo w sobie). Najczęstszą jego przyczyną jest choroba Alzheimera, odpowiadająca za 50 do 70 procent przypadków. Mniejszość przypadków stanowią otępienie naczyniopochodne (25 procent), otępienie z ciałami Lewy'ego (15 procent) i choroby z spektrum zwyrodnienia płata czołowo-skroniowego.

Alois Alzheimer i jego pacjentka Auguste Deter

W 1901 niemiecki psychiatra Alois Alzheimer zidentyfikował pierwszy przypadek choroby nazwanej później jego nazwiskiem. Było to otępienie u Auguste Deter, osoby stosunkowo młodej, bo pięćdziesięcioletniej. Stąd początkowo chorobą Alzheimera nazywano zespół objawów otępiennych, które występują wcześnie, czyli przed 65 rokiem życia.

W latach siedemdziesiątych stwierdzono, że objawy otępienia związanego z podeszłym wiekiem i u osób młodszych są niemal identyczne. Nazwę „choroba Alzheimera” zaczęto stosować niezależnie od wieku.

We wczesnych stadiach najczęstszym objawem jest trudność w przypominaniu sobie niedawnych zdarzeń – dawniejsze wspomnienia dłużej pozostają nienaruszone.

„W przypadku podejrzenia choroby diagnozę można postawić na podstawie wywiadu medycznego oraz zweryfikowania skarg na zaburzenia pamięci, np. przy pomocy testów oceniających funkcje poznawcze. Wskazane jest również wykluczenie innych możliwych przyczyn stanu pacjenta oraz wykonanie dodatkowego badania głowy, najczęściej jest badanie obrazowe mózgu rezonansem magnetycznym. Jeśli nadal utrzymują się wątpliwości diagnostyczne, pozostają nieco bardziej dokładne badania, które nie mają charakteru rutynowego, a są to m.in. badanie neuropsychologiczne, czynnościowe obrazowanie mózgu, np. SPECT lub PET lub ocena markerów procesu alzheimerowskiego z płynów ustrojowych” – wyjaśnia dr Anna Barczak.

To choroba neurodegeneracyjna, czyli związana ze zmianami w mózgu (które jako pierwszy opisał właśnie Alois Alzheimer). Wraz z postępem choroby pojawiają się drażliwość, wahania nastroju, agresja, trudności językowe oraz utrata pamięci długotrwałej. Coraz słabiej skoordynowane są też sekwencje ruchowe, co uniemożliwia samodzielne funkcjonowanie i zwiększa ryzyko upadków.

Gdy zmniejsza się mobilność, spada też masa mięśniowa. Chorzy stają się przykuci do łóżka i tracą możliwość samodzielnego jedzenia. Do śmierci dochodzi zwykle wskutek czynników zewnętrznych, najczęstszymi są infekcje odleżyn i zapalenie płuc. Średnia długość życia po postawieniu diagnozy wynosi 7 lat (mniejszość przeżywa dekadę lub dłużej), może jednak dochodzić i do 20 lat.

Choć zdarza się, że choroba Alzheimera zaczyna się wcześnie (nawet u osób trzydziestoletnich), są to przypadki stosunkowo rzadkie. Przed 75 rokiem życia diagnozuje się ją u 1,6 procent osób. Między 75 a 85 rokiem życia już u 19 procent, a w grupie powyżej 85 roku życia aż u 42 procent.

„Dysponując obecną wiedzą i narzędziami współczesnej diagnostyki, jesteśmy w stanie rozpoznać chorobę Alzheimera na długo przed wystąpieniem jakichkolwiek objawów – nawet na kilka dekad wcześniej” – mówi dr Anna Barczak.

Dodaje, że w społecznej świadomości nadal niestety dominuje obraz osoby z chorobą Alzheimera niczym ze zdjęcia Auguste Deter – jako pacjenta w głębokim otępieniu, z całkowitą utratą kontaktu ze światem zewnętrznym. Tymczasem jest to ostatnia faza schorzenia.

Poprzedzają ją subtelne zaburzenia poznawcze, później długie lata narastających trudności w codziennym funkcjonowaniu. Współczesna diagnostyka nie skupia się na rozpoznaniu otępienia wtedy, gdy jest ono już ewidentne, lecz na identyfikacji choroby – i to na długo przed pojawieniem się objawów otępienia.

W przypadku choroby Alzheimera faza przedotępienna określana jest jako łagodne zaburzenia poznawcze prowadzące do choroby Alzheimera (MCI due to AD). To stadium kliniczne charakteryzuje się pierwszymi wyraźnymi oznakami choroby, przejawiającymi się głównie zaburzeniami pamięci epizodycznej, czyli pamięci bieżącej.

„Jeżeli u pacjenta z typowymi trudnościami w zapamiętywaniu nowych informacji potwierdzimy obecność charakterystycznych dla choroby Alzheimera nieprawidłowości w strukturalnym lub czynnościowym neuroobrazowaniu, lub biomarkerów procesu alzheimerowskiego, możemy postawić rozpoznanie choroby Alzheimera, jeszcze zanim wystąpi otępienie. Średnio faza ta rozwija się w ciągu około 3 lat od rozpoznania łagodnych zaburzeń poznawczych” – wyjaśnia dr Barczak. I podkreśla, że zdarzają się pacjenci, u których konwersja do otępienia trwała nawet 20 lat.

Acetylocholina i amyloid

Alois Alzheimer odkrył, że w mózgach pacjentów z wczesnym otępieniem występują podejrzane złogi. Nazwano je „amyloidem”, bo przypominały ziarenka skrobi (po łacinie amylum) i jak ona barwiły się pod wpływem jodu na fioletowo. Nie wiedziano, czy są przyczyną, czy może objawem choroby.

Pierwszą hipotezą demencji długo było jednak to, że za niekorzystne zmiany w mózgu odpowiada zmniejszenie produkcji pewnego neuroprzekaźnika – acetylocholiny. Inhibitory cholinoesterazy (które podnoszą poziom acetylocholiny) łagodzą objawy otępienia i spowalniają postęp choroby. To są na razie jedyne dostępne leki w leczeniu choroby Alzheimera.

W połowie lat osiemdziesiątych odkryto, że złogi amyloidu obecne w mózgach osób zmarłych na chorobę Alzheimera składają się z białek. Przeciętne białko zbudowane jest z kilkuset cząstek aminokwasów tworzących długi łańcuch. Gdy białko powstaje w komórce, z początku ma strukturę swobodnie unoszącej się nici. Szybko jednak zwija się w skomplikowane poskręcane struktury przypominające węzeł. To, w jaki kształt zwinie się białkowa nić, jest niezwykle ważne. Źle zwinięte białko zwykle przestaje pełnić swoją rolę i zaczyna szkodzić.

Amyloidem nazywa się dziś białka, które zwinęły się w nieprawidłowy sposób i tworzą większe struktury, przypominające płatki lub, jak kto woli, blaszki. Te białkowe złogi mogą odkładać się w różnych organach i są przyczyną chorób zwanych amyloidozami. Jest ponad trzydzieści jej typów, zależnych od tego, które białka się źle zwinęły i gdzie odkładają się złogi.

Złogi amyloidowe występują także w przebiegu niektórych chorób zakaźnych (na przykład gruźlicy i kiły) oraz przewlekłych (na przykład reumatoidalnym zapaleniu stawów).

W przypadku amyloidu odkładającego się w chorobie Alzheimera mówi się (by odróżnić go od innych rodzajów amyloidu) o beta-amyloidzie. W tym tekście dla skrótu będę po prostu pisał „amyloid”.

Zagadkowy związek zespołu Downa z demencją

W 1948 roku amerykański badacz G.A. Jervis zauważył, że u osób z zespołem Downa objawy otępienia występują częściej i wcześniej. Z dzisiejszych danych wynika, że w pięćdziesiątym roku życia objawy choroby Alzheimera ma już co trzecia, po sześćdziesiątym – co druga osoba z Downem.

Ludzie najczęściej mają 22 pary chromosomów i parę chromosomów płciowych: XX lub XY – chromosomy to pakiety, w które upakowane jest przenoszące genetyczne instrukcje DNA. Czasem jednak wskutek błędów przy kopiowaniu nici DNA pojawia się dodatkowa kopia jednego z chromosomów i zamiast dwóch powstają trzy, co nazywa się trisomią. Zespół Downa to trisomia chromosomu 21.

W 1987 roku odkryto, że na chromosomie 21 leży pewien gen, kodujący białko, z którego powstaje beta-amyloid. Białko to nazwano APP (co jest skrótem od amyloid precursor protein, czyli białko prekursorowe amyloidu). Osoby zespołem Downa mają dodatkowy chromosom 21, a co za tym idzie dodatkową kopię genu APP – stąd do rozwoju choroby dochodzi u nich wcześniej.

Tę hipotezę potwierdzały badania na modyfikowanych genetycznie gryzoniach. Manipulując genami (w tym właśnie genem APP) można było u nich wywołać objawy przypominające chorobę Alzheimera.

Hipoteza amyloidowa wydawała się bardzo rozsądna, ale nazwa białka APP okazała się nieszczególnie fortunna. Jak się okazało z czasem, białko to pełni ważną rolę na etapie rozwoju płodowego, bo pozwala przekształcać się pierwotnym komórkom zarodkowym w komórki nerwowe. Później potrzebne jest także przy powstawaniu synaps, czyli połączeń między neuronami i bierze udział w naprawie ich uszkodzeń. APP to też jeden z ważnych elementów szlaków sygnałowych w neuronach.

Samo białko APP nie szkodzi. Szkodliwe są jego końcówki, krótkie peptydy, które łączą się między sobą i stają się blaszkami beta-amyloidu. A do rozwoju choroby Alzheimera prowadzi dopiero akumulacja takich złogów z czasem.

Nie tylko APP, czyli geny – i dieta

Były to bardzo ciekawe odkrycia, ale przecież nawet wśród osób z trisomią 21. chromosomu większość unika objawów choroby Alzheimera. Cóż, gen APP nie jest jedynym winowajcą.

Kolejnym odkrytym był gen APOE. Występuje w trzech głównych odmianach (czyli allelach) oznaczanych E2, E3 i E4. Osoby z allelem APOE E4 mają znacznie wyższe ryzyko zachorowania na chorobę Alzheimera w porównaniu do osób z innymi allelami APOE, zwłaszcza z E3. Posiadanie jednej kopii E4 (przekazanego przez jednego rodzica) podnosi ryzyko 3-4 razy, a posiadanie dwóch kopii E4 (od obydwojga rodziców) nawet 10 do 30 razy.

Gen APOE to instrukcja produkcji białka zwanego apolipoproteiną E. Pełni ono ważną rolę w transporcie cholesterolu i kwasów tłuszczowych przez krew.

Wariant E4 genu APOE jest dziś uważany za najistotniejszy czynnik rozwoju choroby Alzheimera. Nie jest jednak wyrokiem. Na przykład wśród mieszkańców Nigerii ten wariant jest niezwykle częsty, a choroba Alzheimera – rzadka. Badacze przypisują to niskiemu poziomowi cholesterolu wśród Nigeryjczyków.

Geny są bowiem tylko jednym z czynników ryzyka rozwoju tej choroby. Innym jest niezdrowa dieta, do czego jeszcze wrócimy.

Cel: amyloidowe złogi

Przez dekady pracowano nad sposobami, by zatrzymać odkładanie się beta-amyloidu w mózgu. Stworzono eksperymentalną szczepionkę mającą usuwać amyloidowe złogi.

Niestety, gdy przeprowadzono badania kliniczne z udziałem ludzi, okazało się, że szczepionka nie miała znaczącego efektu w leczeniu demencji (donosili badacze w „Lancecie” w 2008 roku). Wysunięto więc hipotezę, że to nie sam amyloid powoduje chorobę. Zaczyna szkodzić dopiero, gdy jego cząsteczki tworzą krótkie łańcuchy (zwane oligomerami).

Nazwano je ADDLs, co jest skrótem od amyloid-derived diffusible ligands, ligandy będące pochodnymi amyloidu. Ligandy to rodzaje „macek”, którymi większe cząsteczki mogą chwytać inne, zwykle mniejsze cząsteczki lub atomy metali. Mogłoby to zaburzać pracę neuronów poprzez wychwytywanie neuroprzekaźników lub jonów sodu i wapnia, których stężenie jest istotne dla funkcjonowania neuronów.

Tak czy inaczej, na opracowanie sposobu, by zatrzymać powstawanie amyloidu i jego akumulację, tysiące badaczy poświęciły lata pracy, a firmy farmaceutyczne wydały miliardy dolarów. Powstały pierwsze leki wycelowane w amyloid.

Pod koniec ubiegłej dekady zaczęło być oczywiste, że większość terapii wycelowanych w złogi beta-amyloidu ma bardzo niską skuteczność. Donosili o tym badacze w pracach publikowanych choćby we „Frontiers in Neuroscience” w 2018, czy w „Nature” w 2019 roku.

(Nie do końca) nieoczekiwane skutki uboczne

Mimo tych kontrowersji dotyczących skuteczności, w 2021 roku na amerykańskim rynku pojawił się pierwszy lek, aducanumab, wycelowany w złogi amyloidu. Wkrótce pojawiły się dwa inne: lecanemab i donanemab.

Szybko okazało się, że wszystkie wywołują niekorzystne skutki uboczne – zmniejszenie objętości mózgu u większości pacjentów. Okazało się również, że u części pacjentów wysokie dawki mogą powodować zagrażający życiu obrzęk mózgu.

Nie było to szczególnie nieoczekiwane, bowiem takie skutki uboczne obserwowano już na etapie badań na zwierzętach. Każdy lek ma jakieś skutki uboczne. Zostaje dopuszczony do obrotu po badaniach klinicznych (prowadzonych przez firmy farmaceutyczne) i analizach takich badań (prowadzonych przez niezależne agencje), jeśli analizy wskazują, że stosowanie leku przynosi więcej korzyści niż szkód. Zatrzymanie postępu demencji wydawało się przeważać nad ryzykiem powikłań.

W 2024 roku producent aducanumabu zrezygnował z produkcji leku z przyczyn finansowych. Donanemab jest dostępny jedynie w USA. Lecanemab w Japonii, Korei Południowej, Chinach i Izraelu.

W czerwcu ubiegłego roku Europejska Agencja do spraw Leków (EMA) zaleciła niewprowadzanie lecanemabu na europejskie rynki właśnie ze względu na skutki uboczne. Pół roku później tę decyzję zmieniła, jednak rekomenduje stosowanie leku jedynie u pewnej grupy chorych, którzy mają jedną kopię wersji genu APOE E4.

Ryzyko stosowania go u chorych z dwiema wersjami E4/E4 jest zdaniem EMA zbyt wysokie. To jednak grupa, która terapii potrzebuje najbardziej, bo u tych osób ryzyko rozwoju choroby Alzheimera jest najwyższe, a choroba pojawia się najwcześniej.

Jeśli nie beta-amyloid, to co?

Skuteczność leków wycelowanych w złogi amyloidu jest – o czym donosili badacze zanim takie leki wprowadzono na rynek – niewielka. Do oceny skuteczności leków używa się wskaźnika zwanego NNT od angielskiego number needed to treat. Pokazuje, ilu osobom trzeba statystycznie podać lek, by uzyskać efekt leczniczy w populacji.

Przyjmijmy, że mamy dwie grupy liczące sto osób. Pierwsza przyjmuje lek, druga placebo. W pierwszej grupie poprawia się stan 30 osób, w drugiej 10 osób. To oznacza, że stan dziesięciu osób i tak ulega samoistnej poprawie bez przyjmowania leku. Lek pomaga zatem 30 – 10 = 20 osobom na sto. NNT jest odwrotnością tej liczby i w tym przypadku wyniesie 100/20, czyli 5.

Zwykle przyjmuje się, że lek jest skuteczny, jeśli jego NNT wynosi poniżej 5. Wyższe wartości oznaczają mniejszą skuteczność. NNT powyżej 15 to bardzo słaby wynik, który każe się zastanawiać, czy lek w ogóle działa.

NNT aducanumabu badacze określają na 18, lecanemabu na 15, zaś donanemabu na 14 (wynika z analizy opublikowanej w „Neurology, Neurosurgery and Psychiatry” w 2023 roku).

Z badań klinicznych lecanemabu wynika natomiast bardzo ciekawy fakt. Większość pacjentów przyjmujących ten lek przez półtora roku miała znacząco zmniejszony poziom amyloidu – zbliżony do normy u osób zdrowych.

Jeśli to złogi amyloidu są przyczyną choroby Alzheimera, ich eliminacja powinna skutkować zahamowaniem lub wręcz cofnięciem się objawów choroby. Ten efekt zaobserwowano u mniejszości, bo 27 procent przyjmujących lecanemab, a poprawa funkcji poznawczych była niewielka – jedynie 0,5 punktu w osiemnastopunktowej skali oceniającej demencję. Sami pacjenci ani ich rodziny, nie zaobserwowali poprawy pamięci.

Nie beta-amyloid, a białko tau

Niska skuteczność leków wycelowanych w amyloidowe złogi sprawiły, że pojawiły się opinie, że mogą być złym tropem. Zwłaszcza, że z czasem przybywało dowodów, że amyloid gromadzi się także w mózgach zdrowych osób.

Trzeba dodać, że choć hipoteza amyloidowa zdominowała poszukiwania przyczyn choroby Alzheimera, bynajmniej nie pozostawała jedyna. Jest też hipoteza związana z białkiem zwanym tau.

Białko tau pełni istotną rolę w neuronach mózgu. Ono również zwija się czasem w nieprawidłowy sposób. Jak już wiemy, kształt białka jest kluczowy dla jego działania. Źle zwinięte białko tau tworzy splątki wewnątrz neuronów. Ten fakt odkryto w 1985 roku (czyli rok po odkryciu złogów amyloidu), ale splątki – nie wiedząc, czym są – opisał już Alois Alzheimer.

Istnieje wyraźna korelacja między takim źle zwiniętym białkiem tau a objawami choroby Alzheimera. Odkładanie się jego splątków prowadzi do uszkodzenia neuronów (ten mechanizm opisali badacze w pracy opublikowanej w 2005 roku) i upośledzenia pracy mózgu.

W tym przypadku trudniej o ewentualne sposoby leczenia. Pierwsza trudność wynika z tego, że złogi amyloidu gromadzą się między neuronami, więc łatwiej je usunąć. Białko tau gromadzi się wewnątrz neuronów.

Druga trudność polega na tym, że mamy niewielki wpływ na kształt, w który białko się zwija. W komórkach o zwinięcie się białkowej nici w prawidłowy kształt dbają inne białka, tak zwane białka opiekuńcze lub szaperonowe, zwane też czasem szaperonami lub czaperonami. Można tworzyć tak zwane „farmakologiczne szaperony”, czyli leki, które działają jak białka opiekuńcze.

Jeszcze do niedawna było to bardzo trudne, jeśli nie niemożliwe. Niebywale trudne było bowiem przewidywanie, w jaki kształt nić danego białka się zwija, czyli jaki jest jego prawidłowy kształt.

Zmieniła to dopiero ostatnia dekada. Przewidywanie struktur zwiniętych białek okazało się łatwe dla algorytmów uczenia maszynowego. Był to prawdziwy przełom. Naukowcy, którzy przyczynili się do tego odkrycia i stworzyli takie algorytmy, zostali uhonorowani nagrodą Nobla z dziedziny chemii w 2024 roku.

Leków działających na tej zasadzie – czyli pomagających białkom zwijać się w prawidłowy sposób – jest na razie jedynie kilka, choć są z powodzeniem stosowane w niektórych schorzeniach związanych z nieprawidłowym zwijaniem się białek. Nie ma jeszcze żadnego wycelowanego w białko tau.

Co ma powietrze do alzheimera

Trwały dyskusje i spory, czy do rozwoju choroby Alzheimera przyczyniają się złogi amyloidowe, czy może splątki białka tau, gdy pojawił się nowy trop. Nieoczekiwanie okazało się nim zanieczyszczenie powietrza.

Pierwsze badania nad wpływem zanieczyszczeń na mózg prowadzono na bezpańskich psach w Meksyku, najbardziej zanieczyszczonym mieście świata. W mózgach tamtejszych bezdomniaków wykryto zmiany charakterystyczne dla choroby Alzheimera.

„Psy mogą, w pewien sposób, stanowić »naturalny model« choroby Alzheimera. Często u starych psów możemy w mózgach obserwować zmiany, podobne do obrazu neuropatologicznego choroby Alzheimera. Dodatkowo żyją bardzo długo, co stanowi ich przewagę nad modelami mysimi. I żyją w tym samym środowisku, będąc narażone na te same czynniki zewnętrzne, co człowiek. Taki model można rozważać teoretycznie, ale na razie jesteśmy daleko od zastosowania go w praktyce” – komentuje dr Maciej Golan, neurobiolog i wykładowca Instytutu Psychologii Akademii Pedagogiki Specjalnej im. M. Grzegorzewskiej.

W pierwszej dekadzie tego wieku opublikowano wiele prac naukowych wiążących zanieczyszczenia środowiska z zaburzeniami funkcji poznawczych u ludzi i jest to związek bardzo wyraźny. W dni ze smogiem gorsze są wyniki matur i studentów na egzaminach.

Przypadków różnych typów chorób neurodegeneracyjnych mózgu (w tym choroby Alzheimera) jest statystycznie dużo więcej tam, gdzie jakość powietrza jest najgorsza.

W październiku 2021 roku na konferencji poświęconej tej chorobie (Alzheimer’s Association International Conference 2021) przedstawiono kilka prac, które dowodziły, że poprawa jakości powietrza zmniejsza ryzyko zaburzeń poznawczych oraz rozwoju demencji. Wskazywały też, że poziom zanieczyszczeń wiąże się z poziomem występującego w mózgu amyloidu.

Dziś wdychanie zanieczyszczonego powietrza uznawane jest za czynnik ryzyka rozwoju demencji, szczególnie po 65 roku życia. Wiadomo, że szkodzą głównie pyły zawieszone o najmniejszych cząsteczkach. Z wdychanym powietrzem przedostają się do płuc, stamtąd do krwi, z krwią trafiają do mózgu. Tam wywołują przewlekły stan zapalny, co może prowadzić do obumierania komórek nerwowych.

Nieoczekiwany związek szczepień z mniejszym ryzykiem alzheimera

Skoro już o stanach zapalnych mowa, trzeba koniecznie wspomnieć o stosunkowo nowych odkryciach dotyczących związku innych czynników zapalnych: wirusów i bakterii z chorobą Alzheimera.

Z wiekiem układ odpornościowy słabiej radzi sobie z intruzami i gorzej zwalcza infekcje. Stąd i osoby starsze często zachęca się do szczepień – nie tylko przeciw grypie czy covidowi. Seniorom zaleca się też przyjmowanie szczepionek przeciwko wirusom opryszczki oraz półpaśca. U osób w sile wieku zakażenie nimi jest przykre, ale zwykle niegroźne. U osób po 65 roku życia może być długie, bolesne i pozostawić powikłania.

Gdy badano skuteczność takich szczepionek wśród osób starszych, zauważono, wśród zaszczepionych seniorów rzadziej rozwija się otępienie. Mogła być to korelacja (czyli związek pośredni).

Osoby, które się szczepią, zwykle dbają o swoje zdrowie lepiej niż nieszczepieni. Częściej są to osoby zamożniejsze i lepiej wykształcone, co przekłada się na jakość życia i zdrowie. Jednak im więcej prowadzono badań na ten temat, tym bardziej stawało się ewidentne, że jest to silna korelacja, co sugeruje bezpośredni związek przyczynowy.

Jak wirusy opryszczki mogą szkodzić mózgowi u osób z allelem APOE E4 (który zwiększa ryzyko rozwoju choroby Alzheimera) opisano w „Journal of Alzheimer Disease” już w 2008 roku. Z badań przeprowadzonych w 2018 roku płynął wniosek, że amyloidowe złogi mogą wręcz powstawać w wyniku zakażenia wirusem opryszczki.

Z przeglądu badań opublikowanego w 2023 roku wynika, że przyjmowanie acyklowiru (leku ograniczającego namnażanie się wirusów opryszczki i często stosowanego w jej nawrotach) zmniejsza ryzyko choroby Alzheimera.

Niedawna praca – przegląd wielu badań, które objęły w sumie prawie 15 milionów osób – opublikowana w tym roku w „Journal of Alzheimer Disease” – wskazuje, że szczepionka przeciwko opryszczce zmniejsza ryzyko rozwoju demencji nawet o 29 procent.

Inny eksperyment odbył się nieco przypadkiem w Walii, gdzie wprowadzono darmowe szczepienia przeciwko wirusowi półpaśca, ale tylko dla osób urodzonych po 2 września 1933 roku. Badacze postanowili porównać osoby urodzone w tygodniu poprzedzającym tę datę (które nie miały darmowej szczepionki) i w tygodniu następującym (które mogły zaszczepić się za darmo). Co szczególnie nie dziwi, w pierwszej grupie odsetek zaszczepionych był niski i wynosił jedynie 0,01 procent – to raptem jedna osoba na dziesięć tysięcy. W drugiej grupie wzrósł do 47,2 procent – zaszczepiła się niemal połowa.

Po siedmiu latach wśród niezaszczepionych było więcej przypadków demencji – wśród zaszczepionych mniej. W grupie osób, które przyjęły szczepionkę przeciwko półpaścowi ryzyko rozwoju choroby Alzheimera było o 20 procent mniejsze, donosili badacze w pracy opublikowanej w „Nature” w kwietniu tego roku.

Zęby i dłubanie w nosie

Jeśli wirusy wywołujące alzheimera wydają się egzotyczną hipotezą, warto wspomnieć też, że w 2019 roku naukowcy odkryli, że w mózgach chorych obecna jest bakteria Porphyromonas gingivalis. To pospolity mikroorganizm wywołujący choroby dziąseł i przyzębia. Żeby wykluczyć korelację, naukowcy zakazili nim laboratoryjne gryzonie. I zaobserwowali powstawanie złogów amyloidowych w ich mózgach.

To tłumaczy, dlaczego istnieje korelacja między stanem uzębienia a ryzykiem rozwoju choroby Alzheimera. Im więcej własnych zębów mamy, tym mniejsze to ryzyko, co wykazali badacze już w 2017 roku. Nie powinno to dziwić, bowiem za utratę zębów odpowiadają bakterie (między innymi P. gingivalis). Cóż, to kolejny powód by starannie myć zęby i regularnie chodzić do dentysty.

Bakterie podejrzewano zresztą o związek z tą chorobą przynajmniej od 1998 roku, gdy w mózgach chorych na alzheimera wykryto Chlamydia pneumoniae. Eksperymenty z 2022 roku wykazały, że i one wywołują złogi amyloidu w mózgach zakażonych nimi gryzoni. Bakterie te mogą wędrować z jamy nosa przez nerw węchowy do mózgu – co doprowadziło biuro prasowe uczelni oraz niektóre popularnonaukowe portale do konkluzji, że dłubanie w nosie zwiększa ryzyko alzheimera.

Miszmasz, z którego coś się wyłania

Geny, złogi amyloidu, splątki białka tau, zanieczyszczenie powietrza, wirusy opryszczki, półpaśca i bakterie. Im więcej czasu upływa, tym więcej pojawia się możliwych przyczyn choroby Alzheimera.

Jest też niewątpliwy związek między demencją a trybem życia (o czym wspominałem przy okazji wariantu genu APOE, częstego wśród mieszkańców Nigerii). Z wielu badań epidemiologicznych wynika, że zdrowa dieta bogata w warzywa, owoce, produkty pełnoziarniste, z niewielkim udziałem mięsa i tłuszczów zwierzęcych, zmniejsza ryzyko demencji.

Podobny skutek ma aktywność fizyczna, nawet jeśli jest umiarkowana. Istnieje również zależność odwrotna – zła dieta, bogata w tłuszcze nasycone, cukry proste i produkty wysoko przetworzone oraz brak ruchu takie ryzyko zwiększają.

Z pozoru trudno się w tym połapać.

Wirusy, bakterie mogą wywoływać stany zapalne. Mogą wywoływać je także cząstki pyłów zawieszonych w powietrzu i uszkodzenie neuronów spowodowane przez splątki białka tau. Także niezdrowa dieta oraz sam nadmiar kalorii przy braku aktywności fizycznej mogą prowadzić do przewlekłych stanów zapalnych w organizmie.

Na korzyść hipotezy, że przewlekłe stany zapalne mogą być przyczyną choroby Alzheimera świadczą też odkrycia, że pewne mutacje receptorów (CDD i TREM2) na powierzchni komórek mikroglejowych zwiększają ryzyko rozwoju tej choroby. Komórki mikroglejowe są najważniejszą częścią układu odpornościowego mózgu i rdzenia kręgowego. Gdy szwankują, mózg gorzej radzi sobie z usuwaniem intruzów i szkodliwych związków chemicznych.

W świetle tego trudno się dziwić, że leki wycelowane w amyloidowe złogi okazały się mało skuteczne. Jeśli przyczyną choroby Alzheimera są przewlekłe stany zapalne, a amyloid ich skutkiem, leki zwalczały objaw choroby, a nie jej możliwe przyczyny. Z badań przeprowadzonych w 2016 roku na zwierzętach wynika, że amyloid może wręcz chronić mózg przed zakażeniami.

Owszem, złogi amyloidu są obecne u osób z chorobą Alzheimera, ale walka z nimi może być niczym walka z dymem podczas pożaru. Usuwanie zadymienia jest przy akcjach gaśniczych ważne. Niewątpliwie ułatwia walkę z żywiołem, jednak nie ugasi ognia.

O tym jak złożona jest etiologia otępienia, świadczy raport opracowany przez 27 ekspertów opublikowany przez „Lancet” w ubiegłym roku. Piszą w nim, że niemal połowy przypadków otępień można by uniknąć dzięki skuteczniejszej walce z czynnikami, które zwiększają ryzyko takich chorób.

Tymi czynnikami są: zanieczyszczenie powietrza, brak aktywności fizycznej, wysoki poziom cholesterolu LDL po czterdziestce, nadciśnienie, otyłość, nadmierna konsumpcja alkoholu, palenie, utrata słuchu, utrata wzroku, urazy mózgu, depresja oraz izolacja społeczna. Ta – kolejna już edycja – raportu „Lancetu” dotyczącego zapobiegania otępieniom po raz pierwszy uwzględniła zanieczyszczenie powietrza jako czynnik ryzyka.

„Do 45. roku życia kluczowe znaczenie ma zdobywanie wiedzy i edukacja i powinien być to proces trwający całe życie. Między 45. a 65. rokiem życia, a więc w okresie, gdy większość osób nie myśli jeszcze o starości, można zrobić najwięcej. Około 1/3 całego wpływu przypada na leczenie utraty słuchu i kontrolę poziomu cholesterolu LDL. Inne to zapobieganie urazom głowy i depresji (ok. 3 proc.), profilaktykę i leczenie cukrzycy, nadciśnienia oraz ograniczanie siedzącego trybu życia i rzucenie palenia (ok. 2 proc. każdy). Inne czynniki o mniejszym znaczeniu (ok. 1 proc.) to otyłość i nadmierne spożycie alkoholu.

Po 65. roku życia, kiedy wiele osób zaczyna doświadczać pierwszych trudności poznawczych, nadal można działać. Najważniejsze wtedy są redukcja izolacji społecznej (5 proc.) unikanie zanieczyszczonego powietrza (3 proc.) oraz profilaktyka i terapia zaburzeń wzroku (2 proc.)”.

„Wniosek z raportu jest jasny: nigdy nie jest ani za wcześnie, ani za późno na działania profilaktyczne. Okazuje się, że mają one udowodnioną skuteczność, często większą niż przyjmowanie leków łagodzących objawy otępienia czy terapii antyamyloidowych” – mówi dr Barczak.

Całkiem nieoczekiwany podejrzany. Lit

Przyczyna choroby Alzheimera do dziś nie została jednoznacznie wyjaśniona. Hipoteza amyloidowa jest nadal jedną z wiodących, ale (jak już wiemy) podejrzanych jest wielu.

Wśród nich były również metale ciężkie, na przykład ołów i kadm. Przewlekłe zatrucie tymi metalami często prowadzi do demencji. Tym tropem całkiem niedawno podążyli badacze z wydziału medycyny Uniwersytetu Harvarda i postanowili zbadać próbki krwi oraz mózgu od osób z zaawansowaną chorobą Alzheimera. Wyniki swoich badań opisali niedawno, bo z początkiem sierpnia, w „Nature”.

Nie znaleźli w nich metali ciężkich. Stwierdzili natomiast, że w badanych próbkach znajdują niedobory innego metalu – litu. Jest pierwiastkiem z grupy litowców, podobnie jak sód i potas. Odrobinę litu przyswajamy z wodą i pożywieniem, są to jednak ilości śladowe. Ludzki organizm zawiera około 25 atomów litu na miliard innych.

Związki litu są natomiast od wielu dekad z powodzeniem stosowane w leczeniu choroby afektywnej dwubiegunowej. To sugeruje, że lit może pełnić jakąś rolę w mózgu – nie wiadomo do dziś jaką.

Badacze z Harvardu odkryli, że za niedobór litu u osób z zaawansowaną chorobą Alzheimera odpowiadają złogi amyloidowe. Chwytają lit w pułapkę, z której nie może się wydostać (może pamiętacie Państwo wcześniejszą wzmiankę o ligandach, czyli „mackach”).

Naukowcy postanowili stwierdzić, czy niedobór litu może wywoływać objawy choroby Alzheimera u laboratoryjnych gryzoni. Badania nad chorobą Alzheimera często prowadzi się na myszach (które są genetycznie modyfikowane, by na tę chorobę zapadały). Gdy z wody i pożywienia, które dostawały, usunięto lit, u myszy powiększyły się złogi amyloidowe oraz zwiększyła ilość białka tau.

Ci sami badacze odkryli, że jedna z soli litu (sól kwasu orotowego, czyli orotan litu) nie wpada w macki amyloidu. Gdy myszom podawano lit w formie tej soli, objawy choroby Alzheimera się cofały. Poprawiała się ich pamięć i inne funkcje poznawcze.

„Trzeba zawsze ostrożnie podchodzić ostrożnie do takich badań. Mózg myszy jest malutki, nie wykazuje aż tak zaawansowanych funkcji poznawczych, jak ludzki. Beta-amyloid gryzoni nie ma tendencji do agregacji, dlatego pracuje się na zwierzętach transgenicznych. Czyli takich, które mają ludzki gen APP, często z patologiczną mutacją. I dodatkowo jeszcze inny ludzki gen, preseniliny 1, jednego z białek, które stanowi część kompleksu białkowego, odcinającego peptyd beta-amyloidu od białka APP” – mówi dr Maciej Golan.

I dodaje, że choroba Alzheimera o podłożu genetycznym stanowi niewielki odsetek przypadków tej choroby u ludzi. „To nie do końca pozwala ekstrapolować takie wyniki na mózg człowieka”.

Lit, czyli lek blisko trucizny

Tu trzeba zastrzec, że to pierwsze badania, które sugerują związek niedoborów litu z chorobą Alzheimera. Nawet jeśli te odkrycia zostaną potwierdzone, pozostanie problem – lit nie jest obojętny dla zdrowia.

Lecznicza dawka litu stosowana w chorobie dwubiegunowej jest niewiele niższa od dawki szkodliwej, czyli jego indeks terapeutyczny jest bardzo wąski. Prawidłowe stężenie litu w osoczu wynosi między 0,5 a 1,2 milimola i osoby, które przyjmują sole litu regularnie, muszą badać jego stężenie we krwi.

Toksyczność litu dla organizmu wynika głównie z tego, że może blokować kanały sodowe i wapniowe, które są obecne w błonach komórek całego ciała (nie tylko neuronów). Upośledza to ich działanie i szkodzi organizmowi – najbardziej nerkom.

Na rynku można oczywiście dostać suplementy litu, także zawierające ten pierwiastek w postaci orotanu. Gorąco odradzam ich przyjmowanie (lub podawanie komuś innemu).

Nadmiar litu może uszkodzić mięsień sercowy oraz nerki. Szkody wywołane przez lit mogą utrzymywać się wiele miesięcy po jego odstawieniu. Może wywołać zespół serotoninowy, który objawia się zaburzeniami świadomości, niebezpiecznym wzrostem ciśnienia krwi i bardzo wysoką gorączką powyżej 40 stopni. Zespół serotoninowy zagraża życiu i wymaga hospitalizacji.

Przede wszystkim jednak, lit w nadmiarze może nieodwracalnie uszkodzić mózg i doprowadzić do trwałych powikłań w postaci innego typu demencji (demencji podkorowej).

Zanim lit zostanie uznany za lek na chorobę Alzheimera, potrzebne będą badania kliniczne, które wykażą jego skuteczność. Do tego jeszcze bardzo daleka droga.

Równie dobrze może okazać się, że lit w bezpiecznej dla nerek i serca dawce ma niewielki skutek leczniczy. Albo odwrotnie: że dawki, które przynoszą efekt i zatrzymują lub odwracają objawy choroby Alzheimera, prowadzą do nieodwracalnych uszkodzeń nerek lub serca.

Bezpieczne dawkowanie litu u osób z chorobą Alzheimera, czyli w zaawansowanym wieku, może okazać się w ogóle niemożliwe, sugeruje dr Golan.

Lekarze zawsze biorą pod uwagę przede wszystkim bezpieczeństwo leku, potem dopiero jego skuteczność. „Skoro jest dostępne bezpieczne leczenie objawowe otępienia (inhibitory cholinoesterazy i memantyna), nie sądzę aby ktoś wybrał potencjalnie toksyczny środek. To byłoby gaszenie pożaru benzyną” – komentuje dr Barczak.

Wibracje, które leczą (myszy)

O tym, jak ostrożnie należy podchodzić do wyników badań na gryzoniach świadczy inne odkrycie.

Mózg pracuje na różnych częstotliwościach w zależności od rodzaju aktywności (lub jej braku). Fale delta, gdy neurony komunikują się z częstotliwością 0,5 do 3 herców (Hz), czyli wyładowań na sekundę, występują w stanie najgłębszego snu oraz podczas głębokiej medytacji.

Fale theta (4–7 Hz) występują podczas medytacji, intensywnych emocji oraz marzeń sennych. Podczas relaksu i odpoczynku dominują fale alfa (8-12 Hz) i w tej częstotliwości neurony pracują na przykład przed zaśnięciem.

Fale beta (13-28 Hz) to rytm gotowości, gdy prowadzimy codzienną aktywność, mózg uruchamia percepcję zmysłową i pracę umysłową. Fale gamma (25-80 Hz) to fale aktywności ruchowej. Z tą częstotliwością nadają neurony, gdy pracujemy fizycznie i uprawiamy sport. Ośrodki mózgowe biorące udział w wykonywaniu ruchów komunikują się ze sobą głównie na częstotliwości 40 Hz.

W chorobie Alzheimera fale gamma stają się nieregularne i słabsze. W 2016 roku naukowcy z MIT postanowili sprawdzić, jak myszy z alzheimerem reagują na bodźce – błyski światła i dźwięki o częstotliwości 40 Hz. Okazało się, że stan myszy poddawany takiej terapii ulegał poprawie (donosili na stronie „MIT News”). Znikała aż połowa amyloidowych złogów, myszy wyraźnie miały się lepiej i wypadały lepiej w testach zdolności poznawczych.

Z początku stosowano błyski światła. Potem odkryto, że dźwięki o tej częstotliwości działają lepiej. Prawdopodobnie dlatego, że kora słuchowa leży bliżej hipokampu, ośrodka mózgu odpowiedzialnego za pamięć.

Odkrycie to było na tyle intrygujące, że w 2018 roku dziennikarski tekst na ten temat opublikowało nawet „Nature”, które stroni od zbytnich sensacji. Część osób, których bliscy chorują na alzheimera, postanowiła stosować taką terapię na własną rękę. Niektórzy opisywali, że stan ich bliskich się poprawia.

Było w tym prawdopodobnie trochę sugestii i wiele przesady. W domu trudno jest skutecznie wytworzyć dźwięki o częstotliwości 40 Hz. To na tyle niskie częstotliwości, że głośniki zwykłej wieży stereo ani nawet dobre słuchawki nie są dobrym źródłem takich dźwięków. Jeśli ktoś odtwarzał je choremu bliskiemu ze zwykłych głośników lub słuchawek, szanse na ich prawidłowe odtworzenie były niewielkie.

Do takich częstotliwości potrzebny jest osobny głośnik do niskich dźwięków (subwoofer). Żeby dźwięki zeń się dobrze rozchodziły trzeba jeszcze je odpowiednio ustawić. Rozsądnym rozwiązaniem jest ustawienie czterech takich głośników przodem do każdej ze ścian pokoju. To zresztą dobry przykład, jak trudno przenieść niektóre eksperymenty poza ściany laboratoriów.

Dwa lata później (w 2020 roku), na łamach „Journal of Neuroscience” wyjaśniono natomiast biochemiczny mechanizm działania bodźców o tej częstotliwości. Otóż pobudzają komórki mikroglejowe do usuwania amyloidowych złogów.

I wibracje, które nie leczą (ludzi)

Badacze z MIT założyli firmę (Cognito Therapeutics) i skonstruowali urządzenie, które emitowało światło, dźwięki oraz wibracje o częstotliwości 40 Hz. Z czasem pojawiły się też inne firmy, które (lepiej lub gorzej) ten pomysł skopiowały i twierdziły, że ich urządzenia mogą pomagać chorym z alzheimerem.

W 2018 roku w „Journal of Alzheimer Disease” opublikowano badania nad skutecznością tej metody w leczeniu objawów choroby Alzheimera u ludzi. Jej skuteczność okazała się tak mała, że w zasadzie żadna. Ale też grupa badanych była wyjątkowo mała (zaledwie sześć osób), a bodźcom o odpowiedniej częstotliwości poddawano ich jedynie przez dziesięć dni.

Nie zraziło to badaczy z MIT, autorów tego odkrycia, którzy jako właściciele Cognito Therapeutics, postanowili poddać swoje urządzenie zarejestrowanym badaniom klinicznym na większej grupie pacjentów. W 2021 roku opublikowano wyniki badań z grupą kontrolną (jedna grupa badanych była leczona tą metodą, grupa kontrolna otrzymywała terapię placebo). U osób leczonych tą metodą (nazwano ją stymulacją gamma) obserwowano znacząco mniejszy ubytek objętości mózgu. Jednak wypadali tylko odrobinę lepiej w dwóch z pięciu testów badających pracę umysłu.

W marcu ubiegłego roku ukazały się wyniki badań klinicznych tej metody. Były bardzo zbliżone do tych sprzed trzech lat. Stymulacja gamma zmniejszała ubytek objętości mózgu aż o 69 procent w porównaniu z grupą kontrolną. Przekładało się to na poprawę stanu chorych – jednak znów widoczną tylko w niektórych testach, którymi mierzy się stan pacjentów z chorobą Alzheimera.

Przede wszystkim jednak okazało się, że u ludzi stymulacja gamma nie zmniejsza w istotny sposób ilości złogów amyloidu, choć była w tym bardzo skuteczna u myszy. Być może dlatego, że mysie mózgi są dużo mniejsze, a przez to łatwiej oczyścić je z amyloidowych złogów.

Przypominam tę historię, by ostudzić entuzjazm czytelników odnośnie sensacyjnych efektów suplementacji litem u gryzoni. To, co rewelacyjnie działa na myszy może przekładać się na bardzo skromny lub żaden efekt u ludzi.

Na przełom w leczeniu przyczyny choroby Alzheimera musimy jeszcze poczekać, komentuje dr Anna Barczak. Natomiast działania prewencyjne możemy wdrożyć już dziś. To pozwoli zmniejszyć liczbę przypadków chorób otępiennych niemal o połowę.