Pan Zdziś leczy ból głowy bursztynem, czyli – wbrew pozorom – okiem biologa o szczepionce AstryZeneki

Szczepionka O/A, rozwinięta przez naukowców z Uniwersytetu w Oksfordzie i produkowana przez firmę AstraZeneca, podobnie jak rosyjska szczepionka Sputnik wykorzystuje tzw. wektor wirusowy. Zamiast mRNA kodującego białko S koronawirusa – jak to jest w przypadku szczepionek BioNTechu/Pfizera czy Moderny – w szczepionce znajduje się zmodyfikowane DNA wirusa z grupy adenowirusów. Adenowirusy to bardzo powszechne patogeny – to one wywołują na przykład część przeziębień.

DNA adenowirusa w szczepionce jest niekompletne – brak w nim genów, które wirusom umożliwiają replikację, a więc zarażanie kolejnych komórek gospodarza.

Uruchamia to nasz układ odpornościowy, który w ten sposób może nauczyć rozpoznawać SARS-CoV-2 i zdusić w zarodku rozwijający się COVID-19, ale nie wywołuje prawdziwej infekcji. Komórki, które zostały „zarażone” szczepionką szybko zaś zostaną wyeliminowane przez nasz układ odpornościowy. O tym, jak to działa, pisałem w artykule „To straszliwe mRNA”.

Tak stworzona szczepionka ma wiele zalet. Przede wszystkim mechanizm, za pomocą którego transportująca szczepionkę DNA otoczka może wtargnąć do wnętrza komórki jest niezwykle skuteczny – bo opracowany przez samą naturę. Naukowcy wykorzystali po prostu naturalny sposób, w jaki adenowirusy zarażają komórki swoich gospodarzy. Po drugie, jest stosunkowo łatwa do wyprodukowania – badacze pracujący z wektorami adenowirusowymi nie musieli się trudzić z pokonaniem wielu technicznych problemów, jakie sprawiały szczepionki mRNA.

Dlatego już od dawna szczepionki tego typu cieszyły się zainteresowaniem naukowców szukających nowych sposobów terapii… raka. Idea polega na tym, żeby wytworzyć szczepionkę, która wywołuje atak naszego układu odpornościowego na komórki rakowe. Bezpieczeństwo wektorów adenowirusowych zbadano więc już w licznych testach klinicznych.

Również sama szczepionka O/A została poddana szeroko zakrojonemu badaniu klinicznemu. Niestety, nie wszystkie wyniki tego badania możemy przyjąć za dobrą monetę.

Terapia jantarowa, która zawsze działa

Żeby zrozumieć, jaki jest problem z badaniem szczepionki O/A, musimy zatrzymać się na chwilę nad jednym z najbardziej rewolucyjnych wynalazków w medycynie, czyli zrandomizowanymi kontrolowanymi badaniami klinicznymi (ang. random controlled clinical trials). Chodzi bowiem o najlepszy znany sposób na przekonanie się, czy jakiś lek lub szczepionka naprawdę działa.

Poznajmy pana Zdzisia. Pan Zdziś wierzy w uzdrawiającą moc leczenia bólu głowy przy pomocy pocierania czoła bursztynem, który znalazł na plaży w Międzyzdrojach w 1987 roku.

Wielokrotnie już pan Zdziś przekonywał się, że jego metoda działa: pocierał bursztynem czoła swoje, swojej żony i swoich dzieci, ilekroć ktokolwiek uskarżał się na ból głowy.

Jak możemy sprawdzić, czy bursztyn pana Zdzisia ma rzeczywiście działanie magiczne – czy też, jak wierzy pan Zdzisio, elektryzujące neurony?

Można powołać się na opinię pana Zdzisia. Można wziąć od niego bursztyn i spróbować uleczyć jakąś liczbę osób, notując efekty i porównując je z tym, co wiemy o innych lekach bądź z tym, jak szybko ból głowy mija. Obie metody – powoływanie się na medyczny autorytet lekarza, który zapewnia, że puszczanie krwi jest najlepszą metodą na gruźlicę, albo drobiazgowe zbieranie informacji o przypadkach klinicznych – medycyna stosowała od setek lat, z mniejszym lub większym powodzeniem. Do dziś często stosujemy porównywanie wyników jakiegoś zabiegu z danymi z literatury. Niestety, to ostatnie ma bardzo poważną wadę: grupa osób, które badamy, może w istotny sposób różnić się od innych osób cierpiących na to samo schorzenie.

Wyobraźmy sobie, że badamy ból głowy wśród naszych znajomych. Czy jeśli zaobserwujemy, że po użyciu bursztynu pana Zdzisia nasi znajomi najdalej po pół godziny czują się zdrowi, to dowiedziemy skuteczności terapii jantarowej? Może po prostu tak się składa, że akurat naszych znajomych nie dręczą uporczywe bóle głowy, ciągnące się godzinami. Mijają najdalej po pół godziny, niezależnie od użycia bursztynu. Może nasi znajomi są młodzi, może nie ma wśród nich nikogo cierpiącego na migreny. Może nigdy nie piją.

Wtedy będziemy mieli pewność, że porównujemy podobne grupy, nie różniące się od siebie wiekiem, schorzeniami, zwyczajami, zamożnością, wrażliwością na leki, alergiami. Wystarczy przecież, że jeden z tych warunków nie będzie spełniony, a ewentualne różnice między grupami będą być może wynikały nie z zastosowania kawałka skamieniałej żywicy, ale po prostu z tego, że w jednej grupie znalazło się kilka osób cierpiących na dotkliwe, trwające wiele dni migreny.

To jest właśnie istota zrandomizowanych testów klinicznych, wynalazku młodszego niż by się wydawało – pierwsze zrandomizowane testy kliniczne przeprowadzano w latach 40. XX w. Ciężko przecenić ich wagę. Dziś wiemy, że tylko przeprowadzenie takiego badania może uwierzytelnić skuteczność jakiejś terapii. Dlatego z dużą rezerwą powinniśmy traktować wszelkie doniesienia o skuteczności leków, które nie poparte są zrandomizowanym badaniem klinicznym.

W kontekście pandemii SARS-CoV-2 takim lekiem jest amantadyna, lek antywirusowy pierwszej generacji. Rzeczywiście, jeszcze kilka lat temu stosowano ją w leczeniu choroby wywołanej niektórymi szczepami grypy. Dziś się już jej nie stosuje – po pierwsze, ma silne działania uboczne (do częstych efektów ubocznych należą halucynacje, puchnięcie kończyn, nerwowość i zatwardzenie), po drugie, te szczepy wirusa grypy, na które amantadyna w ogóle działa, w międzyczasie uodporniły się na działanie leku. Na dodatek wiadomo, że amantadyna redukuje objawy zmęczenia i zwiększa pobudzenie, co może tłumaczyć wrażenie zdrowienia u chorych przyjmujących ten lek (z powodu neuroprotekcyjnego działania na komórki nerwowe w mózgu jest do dzisiaj wykorzystywana m.in. w leczeniu chorych po ciężkim urazie i udarze mózgu, w chorobie Parkinsona i w niektórych innych chorobach mózgu).

Żadnych randomizowanych prób klinicznych leczenia infekcji SARS-CoV-2 amantadyną nie przeprowadzono; dopóki się to nie stanie, doniesienia o jej skuteczności nie powinny mieć więc dla nas – pacjentów – większego znaczenia niż twierdzenia o skuteczności pocierania czoła bursztynem.

Pomieszanie z poplątaniem

Tak jak wszystkie pozostałe dopuszczone w Europie do użytku szczepionki na COVID-19, tak i szczepionka O/A została poddana szeroko zakrojonym testom klinicznym. W badaniu wzięło udział ponad 20 tys. osób z trzech kontynentów. Szczepionka ponad trzykrotnie zmniejszała szansę zachorowania na COVID-19; jej ogólna efektywność wyniosła ponad 70 proc. w porównaniu do użytego placebo – szczepionki na dwoinkę zapalenia opon mózgowych. Dobra wiadomość jest taka, że ten wynik jest solidny i oparty o zrandomizowane porównanie między obiema grupami. Zła, że inne wyniki – już niekoniecznie.

Stosunkowo wcześnie podczas badania zdecydowano o zmianie protokołu szczepienia: zamiast jednej dawki zaczęto podawać dwie. Zmiana ta nie została oczywiście przeprowadzona dowolnie i bez porozumienia z agencjami regulującymi badanie (to przekreślałoby cały test!), ale prowadziła do braku konsekwencji, np. dużej zmienności czasu, który mijał między pierwszą a drugą otrzymaną dawką. Chociaż zgodnie z protokołem miał wynosić 5-6 tygodni, w wielu wypadkach był o wiele dłuższy, nawet dwukrotnie.

Drugi problem wynikał ze zwykłego ludzkiego błędu: część osób otrzymała tylko połowę pierwszej dawki szczepionki. Samo to nie miałoby prawdopodobnie tak wielkiego znaczenia, gdyby nie jedna okoliczność: po fakcie porównano obie grupy – tych, którzy otrzymali niższą dawkę z tymi, którzy otrzymali wyższą. Okazało się, że w tej pierwszej grupie skuteczność szczepionki była wyższa – około 90 proc., w drugiej zaś niższa – 62 proc. Ale uwaga: te porównania nie są warte tyle, co wynik 70 proc. dla całego testu. Bo… nie są oparte o zrandomizowany test kliniczny.

Zaraz, jak to? Przecież całe badanie było zrandomizowane? Całe badanie – owszem. Ale te dwie grupy (niższa i wyższa dawka) powstały w wyniku błędu, a nie planowej randomizacji. Oprócz dawki, grupy różniły się szeregiem innych czynników: na przykład, w grupie z niższą dawką wszyscy zaszczepieni mieli mniej niż 55 lat, podczas gdy w tej z wyższą jedna piąta była starsza. Może nie chodzi o dawkę, tylko o wiek szczepionej osoby? To jeszcze nie koniec: wszystkie osoby z pierwszej grupy były z Wielkiej Brytanii; podczas gdy w drugiej grupie połowa uczestników pochodziła z Brazylii; różnice były też w odstępie między obiema dawkami szczepionek, a nawet w wykonywanym przez ochotników i ochotniczki zawodzie. Ba! Jedna grupa była szczepiona w innym czasie niż druga. Wszystkie te czynniki mogły wpłynąć na skuteczność szczepionki.

Mamy więc dwa wyniki testu klinicznego, które są przedstawiane obok siebie, ale jednemu możemy ufać znacznie bardziej niż drugiemu. Podobnie ma się sprawa z porównaniem efektywności szczepionki zależnie od czasu, jaki upłynął między pierwszą a drugą dawką: również to porównanie (które może wpłynąć na politykę szczepień w Wielkiej Brytanii i innych krajach) nie było oparte na zrandomizowanych grupach.

Jest jeszcze druga, bardzo ważna sprawa. W testach klinicznych obowiązuje protokół: jak zaplanowaliśmy test, tak go mamy wykonać i przeanalizować. Ten ostatni punkt też jest bardzo ważny: liczą się te analizy, które zaplanowaliśmy. Dowcip polega na tym, że w każdym takim badaniu zbierana jest olbrzymia liczba danych, które można analizować przez całe lata. Wracając do analogii z bursztynem: bursztyn nie pomaga na ból głowy? Ale może pomaga na co innego? Może na wypadanie włosów? Może na uczucie niepewności? Na zgagę? Na kaca? Na katar? Na komary? Tyle jest możliwości, że zawsze prędzej czy później jakiś związek w zebranych przez nas danych znajdziemy.

Dlatego statystyczki i statystycy przestrzegają przed nieplanowanymi porównaniami, zalecają, by podchodzić do nich z dużą ostrożnością i nie stawiać na równi z planowanymi porównaniami. W testach klinicznych III fazy najlepiej w ogóle ich unikać. Niestety autorzy pracy opisującej badania kliniczne w prestiżowym czasopiśmie „Lancet” nie uniknęli tego błędu: porównania, o których powyżej pisałem, nie były zaplanowane. Na ich korzyść należy jednak zauważyć, że podjęli się niezwykle ambitnego zadania, klinicznego testu większego i bardziej skomplikowanego niż badania kliniczne konkurencji.

Nadchodzi czwarta faza

Dopuszczenie do powszechnego użytku leku czy szczepionki to nie koniec badań. Po trzeciej fazie badań nadchodzi czwarta: po zaszczepieniu milionów ludzi czas na sprawdzenie efektywności szczepionki w ogólnej populacji. Badanie kliniczne III fazy mimo swoich olbrzymich zalet metodologicznych ma jedną słabość: wybrani do testu ochotnicy i ochotniczki nie są reprezentatywną próbą całej populacji. I tak na przykład w testach III fazy szczepionki O/A uczestniczyli w dużej mierze pracownicy służby zdrowia – lekarki, pielęgniarze itp. W czwartej fazie testów klinicznych takiego ograniczenia nie ma.

W Izraelu, gdzie szczepionką BioNTechu zaszczepiono rekordową liczbę osób, po przeanalizowaniu danych ponad miliona (z których połowa była zaszczepiona), szczepionka BioNTechu wykazała ponad 90-procentową skuteczność, redukując liczbę infekcji ponad dziesięciokrotnie.

To nie oznacza, że wśród pół miliona zaszczepionych co 20. osoba zachorowała na COVID-19! W konkretnych liczbach wygląda to tak, że między trzecim a piątym tygodniem (licząc od pierwszej dawki) wśród pół miliona niezaszczepionych zainfekowało się ponad 300 osób, ponad 170 zachorowało, a 17 osób miało ciężki przebieg choroby. Równolegle, w tym samym czasie w grupie osób zaszczepionych zainfekowało się 55 osób, 16 zachorowało, a u trzech osób mieliśmy do czynienia z ciężkim przebiegiem.

Dodać należy, że im dłuższy czas mijał od szczepienia, tym bardziej liczby dla zaszczepionych i niezaszczepionych się różniły. Niestety, praca z Izraela z natury rzeczy obciążona jest pewną niepewnością, gdyż nie przedstawia wyników badań zrandomizowanych. Przecież nie szczepiono losowo – więc niezaszczepieni mogli różnić się od zaszczepionych innymi cechami. W badaniu z Izraela starano się temu w miarę możności zaradzić w ten sposób, że do każdej zaszczepionej osoby dobierano jedną niezaszczepioną – w podobnym wieku, tej samej płci itp.

Podobne badanie IV fazy jest dostępne od paru dni dla szczepionki O/A. Tym razem pod uwagę wzięto wszystkie osoby powyżej 70. roku życia mieszkające w Anglii – teoretycznie ponad siedem i pół miliona osób zaszczepionych zarówno szczepionką O/A, jak i BioNTechu.

Aby uniknąć problemu, jakim obarczone są inne badania IV fazy, zastosowano stosunkowo nową metodę – “test-negative control design” (muszę się przyznać, że nie mam pojęcia, czy istnieje jej polska nazwa). Wygląda to tak: spośród 7,5 miliona osób, które objęło badanie, część - ponad 150 tysięcy – zgłosiła się z objawami, które mogły (lecz nie musiały) świadczyć o chorobie COVID-19. Każdą z tych osób przetestowano na infekcję SARS-CoV-2, sprawdzono, czy osoba ta była uprzednio zaszczepiona (i którą szczepionką), a następnie poddano szczegółowej obserwacji.

Obie szczepionki były efektywne: wśród 18 tysięcy niezaszczepionych osób powyżej 70 lat, niemal 12 tysięcy było zainfekowanych. W przypadku szczepionki BioNTechu na około 62 tysiące zaszczepionych, którzy zgłosili objawy choroby, w rzeczywistości zainfekowało się 12 tysięcy; szczepionka O/A nie uchroniła zaś 20 tysięcy spośród 76 tysięcy zaszczepionych. Oba preparaty radykalnie zmniejszały również ryzyko hospitalizacji i śmierci w wyniku COVID-19.

Należy pamiętać, że są to dane dla osób, które zgłosiły potencjalne objawy choroby, stąd niezwykle wysoka częstość infekcji; nie wiadomo, jak sprawa wygląda dla pozostałych, tak więc ciężko te liczby porównywać z danymi dla Izraela.

Badanie z Anglii, chociaż przynosi duże nadzieje związane z efektywnością szczepionki wśród osób starszych jest na razie w fazie “preprintu” – to znaczy nie zostało zrecenzowane przez niezależne badaczki i badaczy i nie ukazało się w żadnym naukowym czasopiśmie. Dopóki się to nie stanie, jego wyniki należy traktować z rezerwą.

Szczepić się, czy się nie szczepić?

Wiele osób ma możliwość wcześniejszego zaszczepienia się szczepionką O/A. W świetle różnic między szczepionkami mRNA i wektorowymi oraz ograniczonych informacji na temat skuteczności szczepionki O/A możemy się wahać – czy raczej zaszczepić się od razu, czy może zaczekać na lepszą – podobno – szczepionkę? Co w tej sprawie może powiedzieć nauka?

Nie da się nawet ze stuprocentową pewnością powiedzieć, że szczepionka BioNtechu jest lepsza od oksfordzkiej – każdy wynik naukowy jest obarczony pewną niepewnością. Chociaż do prasy przedostaje się zazwyczaj uśredniony wynik – 94 proc. albo 70 proc. – w nauce najczęściej stosujemy tzw. przedziały ufności, zakresy, w których (nieco upraszczając) z dużym prawdopodobieństwem leży rzeczywista wartość skuteczności szczepionki.

W przypadku szczepionki oksfordzkiej przedział ufności ogólnej efektywności wynosi 55-81 proc. W przypadku szczepionki BioNTechu nieco inaczej policzony przedział wynosi 90-98 proc. Na dodatek testy kliniczne tych szczepionek dotyczyły różnych grup i były przeprowadzone w różny sposób.

Często przytaczane 70 proc. efektywności nie budzi zaufania – zwłaszcza w porównaniu z ponad 90 proc. dla Moderny czy BioNTechu, ale niesłusznie. Efektywność 70 proc. nie oznacza wcale, że po zaszczepieniu będziemy mieli 30 proc. szans na zakażenie. Nic bardziej mylnego! Będziemy mieli o 70 proc. mniejsze szanse zakażenia, niż gdybyśmy się nie zaszczepili. Jeśli np. bez szczepienia w ciągu miesiąca będziemy mieli jedną szansę na tysiąc, że złapiemy SARS-CoV-2, to ze szczepieniem wyniesie ona trzy szanse na dziesięć tysięcy.

W tej sytuacji jedyna odpowiedź, jakiej mogę z całą mocą i czystym sumieniem udzielić jest całkowicie subiektywna. Osobiście zamierzam zaszczepić się natychmiast, gdy tylko będę miał taką możliwość, niezależnie od producenta i rodzaju szczepionki.

Źródła:

1. Bardzo szczegółową analizę wyników testu klinicznego O/A przedstawił na swoim blogu Kaiser Fung, statystyk i popularyzator nauki: https://junkcharts.typepad.com/numbersruleyourworld/2021/02/notes-on-the-astrazeneca-oxford-vaccine-trial-results-3-its-raining-numbers.html. W dużej mierze oparłem się na jego tekście, ale przedstawiane fakty sprawdziłem w oryginalnej publikacji.
2. O wartości zrandomizowanych testów klinicznych pisałem w książce “Nie daj się wkręcać szarlatanom” (Krawczyk, Weiner i Belowski).
3. Wyniki szczepień z Izraela: https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2101765?query=featured_home
4. Preprint badania O/A: https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.03.01.21252652v1
5. O tym, jak działają test-negative control design RCT: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0264410X1730899X