Choroba Alzheimera to wynik stanów zapalnych? Nowe dowody

W 1901 roku niemiecki psychiatra Alois Alzheimer opisał przypadek choroby Auguste Deter, osoby stosunkowo młodej, bo pięćdziesięcioletniej. Nazwiskiem psychiatry zaczęto nazywać zespół objawów otępiennych, które występują wcześnie, czyli przed 65. rokiem życia. W latach siedemdziesiątych nazwę „choroba Alzheimera” zaczęto stosować niezależnie od wieku pacjenta.

„Otępienie, niekiedy określane z łaciny demencją, stanowi stadium zaawansowania procesu neurodegeneracyjnego, w którym obserwuje się utratę umiejętności wykonywania złożonych czynności, z którymi nie było wcześniej problemów. Sam proces choroby zaczyna się znacznie wcześniej, początkowo odczuwamy dyskretne problemy poznawcze, ale wraz z jej postępem, pojawia się stopniowa utrata pamięci i innych funkcji, niemożność radzenia sobie w codziennych czynnościach. Skutkiem tego jest całkowite uzależnienie od innych osób” – tłumaczyła w ubiegłym roku OKO.press dr Anna Barczak, neuropsycholog kliniczny, kierownik Platformy Badań Chorób Rzadkich i Cywilizacyjnych Instytutu Medycyny Doświadczanej i Klinicznej im. M. Mossakowskiego PAN w Warszawie oraz wiceprezes Polskiego Towarzystwa Alzheimerowskiego.

Najczęstszym z zespołów otępiennych jest właśnie choroba Alzheimera, odpowiadająca za 50 do 70 procent przypadków. Mniejszość przypadków stanowią inne: otępienie naczyniopochodne (25 procent), otępienie z ciałami Lewy'ego (15 procent) i choroby ze spektrum zwyrodnienia płata czołowo-skroniowego.

Pojawianie się objawów w młodszym wieku, jak u Auguste Deter, jest rzadkie, choć nie bardzo rzadkie. Przed 75. rokiem życia chorobę Alzheimera diagnozuje się u 1,6 procent osób – w stutysięcznym mieście chorych jest więc kilkanaście tysięcy, w milionowym – ponad 150 tysięcy.

Ten odsetek gwałtownie rośnie z wiekiem. W grupie wiekowej 75-85 objawy otępienia ma już prawie co piąty człowiek (19 procent). W grupie powyżej 85. roku życia objawy otępienia występują już u niemal połowy (42 procent badanych).

Wraz z postępem choroby zmniejsza się mobilność i spada masa mięśniowa. Chorzy stają się przywiązani do łóżka, tracą możliwość samodzielnego jedzenia. Do śmierci dochodzi zwykle wskutek czynników zewnętrznych, wśród nich najczęstszymi są infekcje odleżyn i zapalenie płuc.

Średnia długość życia po postawieniu diagnozy wynosi 7 lat (mniejszość przeżywa dekadę lub dłużej). Może jednak dochodzić i do 20 lat.

Złe białka

W tekście z ubiegłego roku przyglądałem się historii badań nad chorobą Alzheimera, hipotezami dotyczącymi jej przyczyn. Alois Alzheimer odkrył, że w mózgach jego pacjentów z wczesnym otępieniem występują podejrzane złogi. Nazwano je z czasem „amyloidem”, bo przypominały ziarenka skrobi (po łacinie amylum) i podobnie jak ona barwiły się pod wpływem jodu na fioletowo.

W połowie lat osiemdziesiątych ubiegłego wieku odkryto, że złogi amyloidu obecne w mózgach osób zmarłych na chorobę Alzheimera nie mają nic wspólnego ze skrobią – składają się z białek.

Przeciętne białko zbudowane jest z kilkuset cząstek aminokwasów tworzących długie nici. Gdy taka białkowa nić powstaje w komórce, szybko zwija się w skomplikowane poskręcane struktury przypominające węzeł. A to, w jaki kształt nić się zwija, jest niezwykle ważne. Źle zwinięte białko zwykle przestaje pełnić swoją funkcję i zaczyna szkodzić.

Amyloidem nazywa się dziś białka, które zwinęły się w nieprawidłowy sposób.

Tworzą skupiska przypominające płatki lub, jak kto woli, blaszki. Mogą odkładać się w różnych organach i są przyczyną chorób zwanych amyloidozami. W zależności od tego, jakie białko źle się zwija i gdzie tworzy złogi, wyróżnia się ponad trzydzieści takich chorób. Ich przyczyny są najczęściej genetyczne, jednak złogi amyloidowe występują także w przebiegu niektórych chorób zakaźnych (na przykład gruźlicy i kiły) i przewlekłych (na przykład reumatoidalnym zapaleniu stawów).

W przypadku amyloidu odkładającego się w chorobie Alzheimera mówi się (by odróżnić go od innych rodzajów amyloidów) o beta-amyloidzie.

Gdy odkryto, że w chorobie Alzheimera w mózgu gromadzą się złogi beta-amyloidu, wydawało się, że wystarczy opracować lek, który będzie zapobiegać złemu zwijaniu się białek, a to zapobiegnie chorobie – lub ją zatrzyma. Sprawa okazała się bardziej skomplikowana.

Leki, które (prawie) nie działają

Na opracowanie sposobu, by zatrzymać powstawanie amyloidu i jego akumulację, tysiące badaczy poświęciły lata pracy, a firmy farmaceutyczne wydały miliardy dolarów. Powstały pierwsze leki wycelowane w amyloid.

Pod koniec ubiegłej dekady zaczęło być oczywiste, że większość terapii wycelowanych w złogi beta-amyloidu ma bardzo niską skuteczność. Donosili o tym badacze w pracach publikowanych na przykład we „Frontiers in Neuroscience” w 2018, czy w „Nature” w 2019 roku.

Mimo tych kontrowersji dotyczących skuteczności, w 2021 roku na amerykańskim rynku pojawił się pierwszy lek, aducanumab, wycelowany w złogi amyloidu. Wkrótce pojawiły się dwa inne: lecanemab i donanemab.

Z badań klinicznych lecanemabu wynikł natomiast bardzo ciekawy fakt. Większość pacjentów przyjmujących ten lek przez półtora roku miała znacząco zmniejszony poziom amyloidu – zbliżony do normy u osób zdrowych. Jeśli to złogi amyloidu są przyczyną choroby Alzheimera, ich eliminacja powinna skutkować zahamowaniem lub wręcz cofnięciem się objawów choroby.

Tymczasem taki efekt zaobserwowano jedynie u mniejszości (27 procent) przyjmujących lecanemab. Przy tym poprawa funkcji poznawczych była niewielka (jedynie 0,5 punktu w osiemnastopunktowej skali oceniającej demencję). Sami pacjenci ani ich rodziny nie obserwowali poprawy pamięci.

Jeśli nie amyloid, to co?

Choć hipoteza amyloidowa zdominowała poszukiwania przyczyn choroby Alzheimera, bynajmniej nie pozostawała jedyna. Jest też hipoteza związana z białkiem zwanym tau. Białko to pełni istotną funkcję w neuronach mózgu. I ono również zwija się czasem w nieprawidłowy sposób.

Źle zwinięte białko tau tworzy splątki wewnątrz neuronów. Ten fakt odkryto w 1985 roku (czyli rok po odkryciu złogów amyloidu). Natomiast jego splątki (nie wiedząc, czym są) opisał już Alois Alzheimer.

Istnieje wyraźna korelacja między takim źle zwiniętym białkiem tau a objawami choroby Alzheimera. Odkładanie się jego splątków prowadzi do uszkodzenia neuronów i upośledzenia pracy mózgu. Ten mechanizm opisano w pracy opublikowanej w 2005 roku.

Jest jednak pewien powód, dla którego walka z beta-amyloidem zdominowała badania nad lekami na chorobę Alzheimera. Otóż złogi amyloidu gromadzą się między neuronami, więc łatwiej je usunąć. Białko tau gromadzi się wewnątrz neuronów, a ich usunięcie jest znacznie trudniejsze.

Nie ma jeszcze żadnego leku wycelowanego w białko tau.

Skąd to się bierze, z powietrza?

Trwały dyskusje i spory, czy do rozwoju choroby Alzheimera przyczyniają się złogi amyloidowe, czy może splątki białka tau, gdy pojawił się nowy trop. Nieoczekiwanie okazało się nim zanieczyszczenie powietrza.

W pierwszej dekadzie tego wieku opublikowano całkiem sporo prac naukowych wskazujących na związek zanieczyszczenia środowiska z zaburzeniami funkcji poznawczych u ludzi (w dowolnym wieku) i jest to związek wyraźny. Na przykład udowodniono, że w Brazylii w dni ze smogiem gorsze są wyniki matur.

W październiku 2021 roku na konferencji poświęconej tej chorobie (Alzheimer’s Association International Conference 2021) przedstawiono kilka prac, które dowodziły, że poprawa jakości powietrza zmniejsza ryzyko zaburzeń poznawczych oraz rozwoju demencji. Wskazywały też, że poziom zanieczyszczeń wiąże się z poziomem występującego w mózgu amyloidu.

Dziś wdychanie zanieczyszczonego powietrza uznawane jest za istotny czynnik ryzyka rozwoju demencji, szczególnie po 65. roku życia. Wiadomo, że szkodzą nam głównie pyły zawieszone o najmniejszych cząsteczkach. Są tak drobne, że z wdychanym powietrzem przedostają się do płuc, stamtąd do krwi, a z nią do mózgu. Tam wywołują przewlekły stan zapalny.

Uważni czytelnicy mogą pamiętać, że różne amyloidowe złogi towarzyszą także wielu chorobom zapalnym (kile, gruźlicy czy reumatoidalnemu zapaleniu stawów). Podążmy więc tym tropem.

Wirusy, szczepionki i alzheimer

Z wiekiem układ odpornościowy słabiej radzi sobie z intruzami i gorzej zwalcza infekcje. Stąd też osoby starsze często zachęca się do szczepień.

Seniorom zaleca się między innymi szczepienia przeciwko wirusom opryszczki oraz półpaśca. Zakażenie nimi u osób młodszych jest przykre, ale zwykle niegroźne. U osób po 65. roku życia może być długie, bolesne i pozostawić powikłania.

Gdy badano skuteczność takich szczepionek wśród osób starszych, zauważono, że wśród zaszczepionych seniorów rzadziej rozwija się otępienie.

Wirusy opryszczki mogą szkodzić mózgowi u osób z allelem APOE E4 (który zwiększa ryzyko rozwoju choroby Alzheimera), co opisano w „Journal of Alzheimer Disease” w 2008 roku.

Z badań przeprowadzonych w 2018 roku płynął wniosek, że amyloidowe złogi mogą wręcz powstawać bezpośrednio w wyniku zakażenia wirusem opryszczki. Z przeglądu badań opublikowanego w 2023 roku wynika, że przyjmowanie acyklowiru (leku ograniczającego namnażanie się wirusów opryszczki i często stosowanego przy jej nawrotach) zmniejsza ryzyko choroby Alzheimera.

Przegląd wielu badań, które objęły w sumie prawie 15 milionów osób, opublikowany w ubiegłym roku w „Journal of Alzheimer Disease”, wskazuje, że szczepionka przeciwko opryszczce zmniejsza ryzyko rozwoju demencji nawet o 29 procent. W pracy opublikowanej w „Nature” w kwietniu ubiegłego roku badacze zaś dowodzili, że po siedmiu latach w grupie osób, które przyjęły szczepionkę przeciwko półpaścowi, ryzyko rozwoju choroby Alzheimera było o 20 procent mniejsze.

Podobna zależność – czyli spadek ryzyka wystąpienia choroby Alzheimera o 20 procent – obserwuje się także u osób, które przyjęły szczepionkę przeciwko gruźlicy (BCG) w dorosłym wieku.

(Wiemy o tym, bowiem szczepionkę BCG stosuje się z powodzeniem w leczeniu niektórych rodzajów raka pęcherza moczowego od lat 70. ubiegłego wieku. Wśród osób tak leczonych na alzheimera zapada o jedną piątą mniej niż średnio w populacji).

O związek z alzheimerem podejrzewano też bakterie. W 1998 roku w mózgach chorych na alzheimera wykryto Chlamydia pneumoniae. Eksperymenty z 2022 roku wykazały, że i one wywołują złogi amyloidu w mózgach zakażonych nimi gryzoni. Bakterie te mogą wędrować z jamy nosa przez nerw węchowy do mózgu – co doprowadziło biuro prasowe uczelni oraz niektóre popularnonaukowe portale do konkluzji, że dłubanie w nosie zwiększa ryzyko alzheimera.

Poszlak, że stany zapalne mogą zwiększać ryzyko choroby Alzheimera jest już sporo. Brytyjskie Alzheimer Society na swojej stronie internetowej wyjaśnia, że taki związek zaobserwowano nie tylko w przypadku opryszczki, ale także: zapalenia płuc, boreliozy, kiły, wrzodów żołądka i paradontozy.

Strzeż się stanów zapalnych już po pięćdziesiątce

W tym, co dotychczas napisałem, nie ma wiele nowego w porównaniem z moim tekstem z sierpnia ubiegłego roku.

Co się zmieniło przez te pół roku? Pojawiły się nowe dowody, wskazujące na to, że

Nie muszą być to stany zapalne toczące się w mózgu, ani nawet w ogóle w układzie nerwowym.

Pierwszym jest duże badanie, przeprowadzone na ponad 85 tysiącach osób z chorobą Alzheimera oraz na 485 tysiącach osób zdrowych (bez zespołów otępiennych). Naukowcy analizowali dane pochodzące z dużej europejskiej bazy danych (European Alzheimer and Dementia Biobank). Ich analiza objęła aktywność genów w ponad 5 milionach komórek pobranych z 40 różnych organów i tkanek oraz 100 obszarów mózgu.

Tę pracę opublikowali badacze z duńskiego centrum podstawowych badań metabolicznych (Novo Nordisk Foundation Center for Basic Metabolic Research in Denmark). Na razie praca jest preprintem i oczekuje na recenzję oraz publikację, autorzy zamieścili ją w lutym serwisie “MedRxiv”.

Badacze poszukiwali takich wariantów genów, które zwiększają ryzyko choroby Alzheimera. Każda komórka naszego ciała ma ten sam zestaw genów (połowę zestawu mają jedynie komórki płciowe), ale nie wszystkie z tych genów są włączone w każdym typie komórki. Inne geny są aktywne w komórkach skóry, inne w komórkach mięśni, jeszcze inne w komórkach układu nerwowego. To właśnie aktywność genów stanowi o olbrzymim zróżnicowaniu komórkowym naszych organizmów.

Ku zdziwieniu badaczy, częściej niż wśród genów aktywnych w komórkach mózgu warianty genów zwiększające ryzyko choroby Alzheimera znajdowali w genach aktywnych w komórkach skóry, płuc, czy układu pokarmowego. Wiele z takich wariantów genów związanych było z regulacją układu odpornościowego w tych organach.

Z pozoru to dziwne, ale skóra, płuca i jelita to „organy barierowe”, które są stale narażone na ataki mikroorganizmów, alergeny i toksyny. Układ odpornościowy musi pilnować ich bardziej niż innych organów. A gdy zawodzi, znacząco rośnie ryzyko infekcji.

Korelacja tych wariantów genów z ryzykiem choroby Alzheimera nie oznacza jeszcze dowodu na istnienie bezpośredniego związku przyczynowo skutkowego. Może istnieć jakiś wspólny czynnik, który zwiększa podatność na stany zapalne oraz jednocześnie zwiększa ryzyko choroby Alzheimera. Jest to jednak kolejna silna poszlaka, że choroba ta może mieć początek w innych organach niż w mózgu.

Nawiasem mówiąc, do podobnych wniosków sześć lat temu doszedł zespół australijskich naukowców. Odkrył, że warianty genów zwiększające ryzyko choroby Alzheimera są nadzwyczaj często aktywne w skórze i płucach. W tym czasie jednak nadal mocno trzymano się hipotezy, że źródło choroby Alzheimera musi znajdować się w mózgu.

Z badań tych wynika, ekspresja tych genów jest najwyższa pomiędzy 50. a 65. rokiem życia. „Można zachorować na wirusowe zapalenie płuc w wieku 55 lat, a to może przełożyć się na chorobę Alzheimera 30 lat później. Nie wiemy jeszcze, dlaczego, więc w tej układance brakuje jeszcze sporo elementów”, mówi tygodnikowi „New Scientist” Cesar Cunha, jeden z autorów pracy.

Ten wniosek jest z kolei zbliżony do wniosku z badań sprzed 24 lat. W pracy opublikowanej w 2002 roku badacze Uniwersytetu Hawajskiego stwierdzili, że wysoki poziom białka CRP (które jest nieswoistym markerem stanów zapalnych) w wieku 55-60 lat przekłada się na wyższe ryzyko choroby Alzheimera ćwierć wieku później, w wieku 70-85 lat.

Zapalenie pęcherza, płuc, jelit – wszystkie zwiększają ryzyko

Drugim badaniem jest analiza danych medycznych ponad 62 tysięcy osób w wieku powyżej 65 lat, które w 2016 roku były jeszcze zdrowe, ale zdiagnozowano u nich chorobę Alzheimera w latach 2017-2020.

Te dane znów zestawiono z rejestrami medycznymi ponad 312 tysięcy osób zdrowych. W tym badaniu analizowano diagnozy i hospitalizacje w przeciągu ostatnich dwóch dekad życia. Tę analizę przeprowadzili z kolei Finowie z Uniwersytetu Helsińskiego, a pracę opublikowali w marcu w PLOS One.

Fińskie badanie zaczęło się od obserwacji, że pacjenci przyjmowani do szpitali z chorobami zakaźnymi częściej zapadają w późniejszych latach na chorobę Alzheimera. By rozwikłać tę zależność badacze z Uniwersytetu w Helsinkach przejrzeli dokumentację medyczną ponad 300 tys. pacjentów z ostatnich 20 lat.

Stwierdzili, że jest przynajmniej 29 chorób, które zwiększają ryzyko rozwoju choroby Alzheimera o 20 procent lub więcej w ciągu kolejnych 5-6 lat. Część z nich to choroby niezakaźne (na przykład choroby serca i metaboliczne), o których wiemy z wcześniejszych badań, że takie ryzyko zwiększają. Badacze stwierdzili jednak, że wśród tych niemal trzydziestu chorób są dwie, które szczególnie zwiększają takie ryzyko. Są nimi zapalenie pęcherza moczowego oraz ogólne zakażenia bakteryjne bez wskazania lokalizacji.

(W klasyfikacji ICD-10 zakażenie bakteryjne o nieokreślonej lokalizacji i etiologii ma kod ICD-10 A49.9. Używany jest w sytuacjach, gdy u występują objawy infekcji bakteryjnej, ale na podstawie dostępnych danych nie da się jednoznacznie określić ani źródła zakażenia, ani gatunku drobnoustroju.)

W osobnej części badania naukowcy zajęli się zespołami otępiennymi o wczesnym początku, czyli zaczynającymi się przed 65. rokiem życia. Stwierdzili, że największymi czynnikami ryzyka są choroba Parkinsona i uraz głowy, ale następne na liście były infekcje.

Wśród nich znalazły się ostre zakażenia układu pokarmowego (żołądka i jelit), bakteryjne zapalenia jelit i zapalenia jelit o nieustalonej przyczynie, zapalenia płuc, próchnica oraz – znów – ogólne zakażenia bakteryjne bez wskazanej lokalizacji. Każdy z tych rodzajów infekcji podnosi ryzyko rozwoju choroby Alzheimera w ciągu kilku lat mniej więcej dwukrotnie. To znaczący efekt.

Tu znów badacze zastrzegają, że znaleźli korelację, a nie związek przyczynowo skutkowy. Żeby wykazać, że taki związek istnieje, trzebaby innych badań – wskazujących, że zapobieganie konkretnym infekcjom w wieku średnim zmniejsza ryzyko choroby Alzheimera na starość.

Jak stany zapalne mogą szkodzić mózgowi

Oba te badania, choć wykazują korelacje, są solidne. Oba analizują olbrzymie zestawy danych: w pierwszym przypadku aktywność genów w milionach komórek, w drugim rejestry medyczne prawie czterystu tysięcy osób z dwudziestu lat – czyli niemal ośmiu milionów „osobolat” (osoborok zapisywany czasem osobo-rok, to jednostka wykorzystywana w epidemiologii do oceny częstotliwości zdarzeń). Wnioski z obu analiz mocno potwierdzają hipotezę, że za chorobę Alzheimera odpowiadają czynniki zapalne.

Nie wiemy jeszcze jak stany zapalne mogą znacząco zwiększać ryzyko alzheimera. Mamy jedynie przypuszczenia.

Długo sądzono, że bariera krew-mózg jest zupełnie nieprzenikalna dla większych cząsteczek, na przykład dla cząstek białek, które są markerami stanów zapalnych. Nasze mózgi nie chorują, gdy łapiemy przeziębienie, grypę czy zapalenie płuc. Byłoby to dla nas zgubne (i stąd ewolucja taką barierę wytworzyła).

Dziś wiemy, że to nieprawda: tę barierę przekraczają cytokiny. To małe białka sygnalizacyjne produkowane głównie przez komórki układu odpornościowego (leukocyty). Regulują odpowiedź immunologiczną, stan zapalny, wzrost i różnicowanie komórek. Dzielą się na prozapalne (to one „wywołują” stan zapalny) oraz przeciwzapalne (ograniczają taki stan).

Cytokiny obecne w procesach zapalnych mogą przenikać do mózgu. Tam wywołują różne szkodliwe procesy, które na przykład uszkadzają połączenia między neuronami.

Z wiekiem bariera krew-mózg słabnie (mechanizm tego zjawiska opisali badacze w tej ubiegłorocznej pracy). To z kolei tłumaczyłoby, dlaczego stany zapalne organizmu w młodym wieku nie szkodzą mózgom, ale szkodzą z wiekiem.

Warto się szczepić (w wieku dojrzałym)

Cesar Cunha chciałby przekonać innych naukowców, że stany zapalne nie muszą toczyć się w mózgu, by mu zaszkodzić. Jak mówi, na konferencjach powtarzano: „Jeśli nie prowadzisz badań nad amyloidem, nie prowadzisz badań nad choroba Alzheimera. Oczywiste jest, że jeśli prowadzi się badania nad amyloidem przez trzy czy cztery dekady, trudno jest zmienić perspektywę”.

Wszystko jednak wskazuje na to, że perspektywę będziemy musieli zmienić. W nauce ta zmiana dopiero się zaczęła, ale – kto wie – może kiedyś zaczniemy wszyscy szczepić się po pięćdziesiątce, żeby uniknąć alzheimera na starość?

Inna sprawa, że nawet bez intencji zapobieżenia chorobie Alzheimera szczepienia mają u seniorów głęboki sens. Układ odpornościowy również się starzeje, więc z wiekiem infekcje trapią nas częściej, a ich przykre skutki stają się coraz bardziej dotkliwe.

„Włączenie szczepień do profilaktyki zdrowego starzenia się – wraz ze zdrową dietą, ruchem, snem i utrzymaniem w ryzach schorzeń przewlekłych – może znacząco poprawić zdrowie i jakość życia”, pisali badacze w pracy poświęconej sprawności układu odpornościowego i starzeniu się w zdrowiu, opublikowanej całkiem niedawno, bo w lutym tego roku.

Nasze komórki bezustannie się starzeją. Gdy dobiegają limitu podziałów, niektóre nie umierają, zamieniają się w komórki-zombie. Niestety takie stare komórki (zwane w języku angielskim senescent cells) nie są bezczynne. Sypią piach w tryby złożonej komórkowej maszynerii – na przykład wywołując stany zapalne.

Gorzej, wydzielane przez nie związki mogą też zmienić zdrową komórkę w komórkę-zombie. Mniej więcej do pięćdziesiątki organizm radzi sobie jeszcze z usuwaniem takich szkodliwych komórek. Potem przybywa ich zbyt wiele, by mógł dać sobie z nimi radę słabnący z wiekiem układ odpornościowy.

„Sądzimy, że długofalowo działające szczepionki/adjuwanty oraz dawki przypominające mogą znacząco poprawić stan układu odpornościowego u osób starszych”, pisali badacze w pracy opublikowanej w “NPJ Vaccines” dwa lata temu.