Gorzkie pigułki. Jak powstają generyki

Publikujemy fragment reporterskiego śledztwa Katherine Eban, „Gorzkie pigułki. Mroczna prawda o tańszych zamiennikach leków”, które ukazało się właśnie w Wydawnictwie Czarne.

Proces produkcji każdego leku innowacyjnego, bez względu na to, jak bardzo jest skomplikowany, sprowadza się do określonej sekwencji działań, typu: mieszaj przez piętnaście minut, rozdrobnij, uzyskaj czteroprocentową wilgotność, mieszaj ponownie przez trzydzieści minut. Jeśli jednak chce się produkować generyczny odpowiednik, trzeba znaleźć inną recepturę, najlepiej uproszczoną i pozwalającą szybciej uzyskać podobny efekt. Należy więc zastosować inżynierię odwrotną.

Innowacje w duchu Gandhiego

Rajiv Malik osiągnął w tym prawdziwe mistrzostwo. Zdobywał doświadczenie w laboratoriach w Pendźabie, był właścicielem ponad sześćdziesięciu patentów. Pracował w Ranbaxy od siedemnastu lat, awansował na stanowisko szefa działu formulacji form stałych i płynnych. Poza tym przetrwał wiele katastrof. Kiedy jednak kierownictwo zdecydowało, że nadal będzie sprzedawać Sotret, wadliwy środek przeciwtrądzikowy, Malik uznał to za irracjonalne. Jak później twierdził, cała ta sytuacja skłoniła go do odejścia [1]. W czerwcu 2003 roku złożył wymówienie [2].

Zredukowanie siedmioetapowego procesu produkcji leku typu: A‑B-C-D-E-F-G do G‑C-B-F to niełatwe zadanie. Efekt musi spełnić wymagania agencji regulacyjnych, a zarazem przetrwać atak prawników reprezentujących właścicieli patentu. Malik umiał znajdować rozwiązania, których inni nie dostrzegali. Mówił szybko, zarażał optymizmem, miał serdeczny uśmiech, włosy przyprószone siwizną i tendencję do przeklinania.

Opuścił Ranbaxy w okresie, gdy rząd Stanów Zjednoczonych zaczął polegać na indyjskich zakładach produkujących tanie leki dla Afryki. Był to czas wielkich zmian. Firmy z Indii wkraczały na amerykański rynek, firmy amerykańskie przenosiły działalność do Indii. Branża dostała turbodoładowania i potrzebowała ludzi takich jak Malik.

Dwa i pół roku po odejściu z Ranbaxy został dyrektorem operacyjnym Matrix Laboratories, firmy farmaceutycznej z Hajdarabadu. Przeszło tam również kilku jego dawnych kolegów. Razem sprawili, że Matrix stał się drugim pod względem nakładów wytwórcą substancji czynnych na świecie, dostarczającym składniki leków na AIDS kupowanych w ramach PEPFAR.

Indyjskie firmy dowiodły, że potrafią produkować skuteczne leki w masowych ilościach za ułamek ceny oryginału, przestrzegając zarazem dobrych praktyk produkcyjnych wymaganych na Zachodzie. Jak tego dokonały? Doktor Raghunath Anant Mashelkar, jeden z apostołów indyjskiej nauki, miał na ten temat własną teorię. Jego zdaniem

W rezultacie dokonywali „innowacji w duchu Gandhiego”. Mahatma Gandhi stanowczo powtarzał, że wszystkie osiągnięcia nauki muszą służyć ludziom. Zdaniem Mashelkara w Indiach brakowało pieniędzy i rozmaitych zasobów, więc inżynierowie musieli znajdować sprytne rozwiązania i osiągać jak najwięcej dla jak największej liczby ludzi przy jak najmniejszych kosztach [3].

Niektórzy nadal uważali indyjskie firmy farmaceutyczne za pijawki korzystające z ogromnej, żmudnej i drobiazgowej pracy badawczej prowadzonej przez innych. Mashelkar przypominał tymczasem, że „tani” nie znaczy „gorszy”. Czasami tanie było lepsze, tak jak choćby w przypadku Malika [4]. Zachód szybko zwrócił uwagę na jego niezwykłe dokonania w Matrix Laboratories.

Inspektor na drabinie

Mylan, firma z White Sulphur Springs w Wirginii Zachodniej zajmująca się produkcją leków generycznych, była na wskroś amerykańska. W 1961 roku dwaj weterani wojenni założyli ją w budynku, w którym niegdyś działało lodowisko [5]. Mike Puskar, jeden z jej ojców, następująco podsumował przyświecający im etos: „Rób dobrze albo wcale”.

Główna fabryka w Morgantown w Wirginii Zachodniej zajmowała prawie dziewięć hektarów i zaliczała się do największych zakładów produkcyjnych na świecie. Ze względu na skalę działalności inspektorzy FDA przebywali tam niemal cały czas. W wydanej przez firmę książce Mylan – 50 Years of Unconventional Success [Mylan – pięćdziesiąt lat niekonwencjonalnych sukcesów] opisywano, że badali choćby, czy sprzęt nie jest zakurzony (zgodnie z przepisami należało utrzymywać go w idealnej czystości). Inspektor wchodził na drabinę, wkładał białe rękawiczki i wodził palcem po mieszadłach. Kierownicy na dole czekali w napięciu, ale „na rękawiczce nigdy nie było ani drobinki kurzu” [6].

Od pracowników wymagano wyjątkowej drobiazgowości. Podczas rekrutacji każdemu kandydatowi puszczano piętnastominutowy film niemający nic wspólnego z produkcją leków, po czym kazano wypełnić kwestionariusz dotyczący fabuły. Co się działo w pierwszej scenie? A w drugiej? „W środowisku dobrych praktyk produkcyjnych należy ściśle wypełniać polecenia – objaśniał Kevin Kolar, były wiceprezes Mylana do spraw wsparcia technicznego produkcji. – Jeśli ktoś popełnia błąd, przeprowadza się śledztwo”.

Każdy odpowiedzialny producent leków stara się minimalizować ryzyko, ale w 2005 roku Robert Coury, dyrektor generalny Mylana, stanął przed najtrudniejszym z możliwych wyzwań. Azjatyckie firmy opanowywały coraz większą część rynku. Same produkowały substancje czynne, i to bardzo tanim kosztem. Mylan nie mógł zbić cen. Pozostawało tylko jedno: połączyć siły z rywalami.

Coury zaprosił do rozmów prezesa Matrix Laboratories. Spotkali się w grudniu 2005 roku w saloniku na lotnisku w New Jersey i szybko doszli do porozumienia. Mylan został pierwszym amerykańskim koncernem, który kupił indyjską spółkę notowaną na giełdzie. Przejęcie dokończono w styczniu 2007 roku. Kto wie, czy najcenniejszym nabytkiem nie okazał się Rajiv Malik, który przeszedł do Mylana i otrzymał stanowisko wiceprezesa do spraw globalnej produkcji. Ponownie sprowadził ze sobą sprawdzonych ludzi, z którymi współpracował jeszcze w Ranbaxy.

Resztę kierownictwa Mylana stanowili Amerykanie. Oprócz Coury’ego firmą zarządzali dyrektor operacyjna Heather Bresch, córka gubernatora Wirginii Zachodniej Joe Manchina z Partii Demokratycznej. Indusi i Amerykanie twierdzili, że połączenie Matrixa i Mylana przebiegło bezboleśnie. „Bresch i Coury wiedzieli, że ludzie Matrixa są ambitni, ciężko pracują i zależy im przede wszystkim na jakości” – pisali autorzy książki wydanej przez Mylana. „Mówiliśmy tym samym językiem” – dodawał Malik [7]. Podczas uroczystej kolacji z okazji połączenia firm podano indyjskie dania. Większość kierowników Mylana nigdy wcześniej nie próbowała kuchni Azji Południowej – pochodzili ze świata mięsa i kartofli.

Tak naprawdę indyjskie i amerykańskie zespoły bardzo się od siebie różniły. W Indiach firmy zajmujące się produkcją leków generycznych budziły ogromne zainteresowanie, a prasa rozpisywała się o każdej zwyżce lub zniżce cen akcji, natomiast w Stanach Zjednoczonych branża nie przyciągała niczyjej uwagi. Malik wkrótce skonstatował z zaskoczeniem, że „żaden lekarz z Pittsburgha, nie słyszał, kurwa, nazwy »Mylan«”.

O wiele istotniejsza różnica między poprzednimi a obecnymi pracodawcami Malika dotyczyła jednak podejścia do jakości. Każda firma zajmująca się wytwarzaniem leków musi brać pod uwagę trzy kluczowe elementy: jakość, koszt oraz tempo produkcji. Standardy jakości wynikają z przepisów. Proces produkcji musi zawsze przebiegać tak samo, być przejrzysty i podlegać ścisłej kontroli. Żadnych wyjątków, żadnych odstępstw. Zarazem producenci generyków byli pod ogromną presją,

Główne wyzwanie polegało więc na tym, by robić wszystko jak najtaniej i jak najszybciej, a jednocześnie zagwarantować odpowiednią jakość.

Niektórzy przedstawiciele branży twierdzą, że wejście na silnie regulowany rynek, na przykład amerykański, oznacza wzrost kosztów o mniej więcej dwadzieścia pięć procent. Firmy muszą dokonywać wówczas trudnych wyborów. Co, jeśli sterylny mop kosztuje cztery dolary (o wiele więcej niż zwyczajny), a ty potrzebujesz dziewięciu mopów? Albo, jeśli twoi klienci chcą szczepionkę po cztery centy za jedną dawkę, podczas gdy koszty produkcji wynoszą czterdzieści centów? Główny problem wynikał jednak z modelu biznesowego branży leków generycznych: jak zadbać o jakość, jeśli dzisiaj markowy lek kosztuje czternaście dolarów, a jutro za jego odpowiednik będzie się płaciło tylko cztery centy? Malik przyznawał, że dynamika dyktująca, że ceny z czasem spadną, „nie motywuje do inwestowania” w dobre praktyki produkcyjne ani w jakość.

Z tego powodu ogromne znaczenie ma kultura organizacyjna. Malik i jego zespół przeszli niezłą szkołę w Ranbaxy, gdzie plakaty na ścianach przypominały pracownikom o głównym celu: osiągnąć miliard dolarów przychodu do 2015 roku. Teraz znaleźli się w zupełnie innej firmie. Plakaty w sali konferencyjnej Mylana mówiły: „U nas jakość to nie tylko hasło – to nasze osobiste zobowiązanie”. Mylan przykładał tak wielką wagę do jakości i transparentności, że zbudował sobie w Canonsburgu w Pensylwanii siedzibę ze szkła i stali, a kierownikom wydawano częściowo przezroczyste wizytówki.

Malik miał takie same zadania co zawsze: optymalizować, rozwiązywać problemy, jak najszybciej przygotowywać wnioski do FDA, żeby nie dochodziło do przestojów w produkcji, spełnić wszystkie warunki stawiane przez najbardziej wymagającą agencję regulacyjną na świecie. Tyle że teraz pracował dla Amerykanów, w budynku ze szkła, w firmie, w której standardem był ciągły nadzór nad wszystkimi działaniami.

Inżynieria odwrotna

Pacjentom wydaje się, że leki generyczne ani trochę nie różnią się od innowacyjnych. Wyobrażamy sobie, że cały proces odbywa się w sympatycznej atmosferze: patent wygasa, producent leku innowacyjnego udostępnia wszystkim recepturę, rusza produkcja zamienników, których ceny są o wiele niższe, bo niższe są również koszty, skoro nie trzeba przeprowadzać drogich badań ani uruchamiać kampanii marketingowej. W rzeczywistości producenci generyków muszą od samego początku toczyć zaciekłe bitwy prawne.

Dyrektor generalny FDA Scott Gottlieb narzekał, że koncerny farmaceutyczne stosują rozmaite sztuczki i zagrywki, byle tylko powstrzymać konkurencję[8]. Tworzą zapory prawne: niekiedy opatentowują każdy etap produkcji i poszczególne elementy leku, na przykład otoczkę odpowiedzialną za kontrolowane uwalnianie substancji czynnej. Nieznacznie modyfikują skład i występują o nowy patent, co określa się mianem evergreeningu. Strzegą próbek swoich wyrobów, te bowiem mogłyby posłużyć producentom generyków do przeprowadzenia inżynierii odwrotnej. W 2018 roku FDA postanowiła napiętnować te praktyki, zaczęła więc wymieniać na swojej stronie internetowej firmy, które się ich dopuszczają.

Producent generyków musi przejść cały ten tor przeszkód, tyle że od końca. Najpierw trzeba zająć się substancją czynną i zbadać, w jaki sposób oddziałuje ona na organizm. Następnie do akcji wkraczają prawnicy. Ich zadaniem jest ustalenie, jak dobrze chroniony jest lek. Kolejny etap odbywa się w laboratorium, gdzie badacze syntetyzują substancję czynną i uczą się ją produkować. Działają metodą prób i błędów, co niekiedy trwa nawet kilka lat. Lek musi mieć taką samą formę jak oryginał – jeśli pierwotną wersję sprzedawano w tabletkach, to producent generyków jest zobowiązany produkować tabletki, zamiennikiem roztworu do wstrzykiwań musi być roztwór do wstrzykiwań – należy zatem odpowiednio dobrać dodatkowe składniki, czyli substancje zastępcze.

Przychodzi pora na przeprowadzenie badań. Pierwszy etap to testy laboratoryjne z użyciem roztworów odwzorowujących warunki w organizmie człowieka. Przykładowo, żeby sprawdzić, jak lek rozpuszcza się w żołądku, umieszcza się go w probówce z odpowiednimi kwasami i enzymami. O wiele ważniejszy jest jednak etap numer dwa.

Producenci oryginalnych leków muszą testować je na tysiącach pacjentów, by wykazać, że są skuteczne i bezpieczne. Od producentów leków generycznych wymaga się jedynie tego, aby udowodnili, że ich leki oddziałują na ludzki organizm tak samo, jak oryginał. W tym celu werbuje się kilkudziesięcioro zdrowych ochotników, podaje się im lek, a następnie ustala jego stężenie we krwi. Na tej podstawie określa się główne parametry: Cmax, czyli maksymalne osiągane stężenie, oraz tmax, czyli czas, który upłynął od momentu podania leku do momentu, gdy osiągnięto maksymalne stężenie. Jedno i drugie przedstawia się na wykresie. Pole powierzchni pod krzywą (AUC) informuje o zależności stężenia leku we krwi od czasu. Właśnie na tej podstawie ocenia się, czy odpowiednik jest biorównoważny względem oryginału[9].

W każdej partii leku występują pewne odchylenia od normy wzorcowej. Nawet markowe farmaceutyki wytwarzane w tym samym laboratorium w takich samych warunkach będą się odrobinę różnić. Właśnie dlatego w 1992 roku FDA opracowała skomplikowaną formułę statystyczną, dzięki której biorównoważność zdefiniowano jako zakres wartości: stężenie leku generycznego we krwi nie może być niższe niż osiemdziesiąt procent stężenia oryginalnego leku ani wyższe niż sto dwadzieścia pięć procent. Przedział ufności ma wynosić dziewięćdziesiąt procent, aby zagwarantować, że stężenie wypadnie poza pożądanym zakresem wartości w nie więcej niż dwudziestu procentach testowanych przypadków i że w zdecydowanej większości przypadków będzie znacznie bardziej zbliżone do oryginału[10].

Po wyprodukowaniu substancji czynnej, dobraniu substancji pomocniczych oraz przeprowadzeniu badań laboratoryjnych i klinicznych pora sprawdzić, czy lek da się wytwarzać w odpowiednich ilościach, aby jego sprzedaż była opłacalna.

Im większe nakłady, tym trudniej kontrolować jakość produkcji. Jeśli coś może pójść źle, to na pewno pójdzie źle.

Uczciwi producenci dokładają starań, żeby wyłapywać wszystkie popełnione pomyłki i zapobiegać kolejnym, ponieważ jednak fabrykami zarządzają ludzie, błędy w systemie – nawet najlepiej zaprojektowanym – są rzeczą nieuchronną. Weźmy przykład firmy Johnson & Johnson: wyprodukowała bardzo dobry lek na padaczkę, wszystko było jak trzeba, ale lek przewożono na drewnianych paletach czyszczonych wcześniej rozpuszczalnikiem, przez co uległ zanieczyszczeniu[11]. W fabryce Mylana w Morgantown pewien technik laboratoryjny zostawił notatkę dla kolegi, w której napisał, że musiał „pokombinować” przy jednym z wężyków. Było to niefortunne wyrażenie: chodziło po prostu o drobną, prostą naprawę w celu rozwiązania problemu, ale gdyby kontrolerzy FDA uznali, że technik miał na myśli obchodzenie standardów, mogliby doprowadzić do zamknięcia fabryki.

Jest tylko jeden sposób radzenia sobie z odstępstwami od normy: fabryka musi jak najstaranniej przestrzegać dobrych praktyk produkcyjnych i na bieżąco dokumentować każdą czynność. Zgromadzone w ten sposób dane pozwalają znaleźć i naprawić nieuchronne błędy. FDA wszystko nadzoruje i ocenia, na ile staranne i rzetelne są działania korygujące i zapobiegawcze podjęte przez firmę. Jak tłumaczył Malik, trzeba „uporać się z problemem, żeby nigdy więcej się nie powtórzył”.

Leki na skróty

Malik dowiódł, że oprócz bycia geniuszem inżynierii chemicznej miał też inne talenty. Szybko awansował, został dyrektorem operacyjnym Mylana. Bresch powierzono stanowisko dyrektor generalnej, Coury natomiast objął posadę prezesa zarządu. Z czterdziestu rozsianych po całym świecie fabryk firmy dwadzieścia pięć znajdowało się teraz w Indiach. Pracowała tam ponad połowa z trzydziestu tysięcy ludzi zatrudnianych przez koncern. Ich nadzorowanie należało do zadań Malika.

Przyczynił się do prawdziwej rewolucji: to właśnie on sprawił, że firma w tak dużym stopniu skoncentrowała swoją działalność w Indiach, pomógł też rozkręcić zdrową rywalizację między zespołami badawczymi Mylana w Morgantown i Hajdarabadzie. W ciągu trzech lat liczba wniosków składanych przez firmę w FDA potroiła się, a liczba wniosków rozpatrzonych pozytywnie wzrosła dwukrotnie[12]. Ponadto Malik przez cały czas podkreślał, jak wielkie znaczenie ma jakość, i w typowym dla siebie stylu powtarzał pracownikom: „Jeśli się zesracie, nie będziemy po was sprzątali”.

Jego szybki awans wydawał się dowodem na to, że umiał równoważyć jakość, koszty i tempo, wykorzystując talenty inżynierskie, o których mówił Mashelkar. Tyle że Mashelkar czynił pewne istotne zastrzeżenie:

czyli chodzeniem na skróty i decydowaniem się na wątpliwe moralnie kompromisy, byle tylko jak najszybciej osiągnąć upragniony cel. Jeśli takie postępowanie negatywnie odbija się na jakości – tłumaczył pewnego razu Mashelkar człowiekowi, który odwiedził jego biuro w Narodowym Laboratorium Chemicznym w Pune – to trzeba je stanowczo napiętnować.

Malik i jego ludzie nigdy nie przegapiali żadnego deadline’u. Zawsze kończyli wszystko na czas. Niektórzy zaczynali się zastanawiać, czy kluczem do ich sukcesu są wyłącznie „innowacje w duchu Gandhiego”, czy też może kryje się za tym coś jeszcze.

Publikujemy fragment reporterskiego śledztwa Katherine Eban, „Gorzkie pigułki. Mroczna prawda o tańszych zamiennikach leków”, które ukazało się właśnie w Wydawnictwie Czarne.

"Tańsze zamienniki leków stały się dziś nieodłączną częścią naszego życia. Przepisują je lekarze, polecają farmaceuci, a ich bezpieczeństwo mają gwarantować instytucje odpowiedzialne za kontrolę jakości. Rzadko jednak zastanawiamy się nad tym, skąd pochodzą, w jakich warunkach zostały wyprodukowane i czy rzeczywiście zawierają to, co deklarują producenci.

Katherine Eban odsłania mroczną stronę globalnego rynku tak zwanych leków generycznych. Podążając tropem sygnalistów, inspektorów i tajnych dokumentów, rekonstruuje historię oszustw, manipulacji i zaniedbań, które przez lata pozostawały ukryte przed pacjentami i regulatorami. Jej śledztwo prowadzi z indyjskich fabryk leków przez Chiny, Brazylię i Afrykę po korytarze amerykańskich instytucji rządowych, a jej bohaterowie ryzykują karierę i bezpieczeństwo, by ujawnić prawdę o jednym z najważniejszych biznesów współczesnego świata.

„Gorzkie pigułki” to książka napisana z rozmachem godnym najlepszego thrillera śledczego, w której Eban pokazuje, jak skomplikowane i kruche potrafią być globalne łańcuchy dostaw. To także historia zmieniająca sposób patrzenia na leki, od których każdego dnia uzależniamy nasze zdrowie". [Ze strony Wydawnictwa Czarne].

Przypisy

[1] R. Malik, Memorandum of Interview, Food and Drug Administration, Office of Criminal Investigations, 26.02.2010. „[Malik] wyjaśnił, że przygotował wypowiedzenie podczas lotu powrotnego do Indii po spotkaniu w Boca Raton. Złożył je 1 czerwca 2003 roku, ale pozostał w firmie jeszcze przez blisko dwa miesiące”.

[2] Według Memorandum of Interview Malik i jego zespół zostali zatrudnieni przez firmę Sandoz produkującą leki generyczne i przez następne dwa lata pracowali w jej oddziale w Wiedniu.

[3] Doktor Raghunath Anant Mashelkar był dyrektorem Indyjskiej Rady do spraw Badań Naukowych i Przemysłowych. Zob. C. K. Prahalad, R. A. Mashelkar, Innovation’s Holy Grail, „Harvard Business Review”, July–August 2010, hbr.org, tinyurl.com/bdccafnw, dostęp: 8.02.2026.

[4] Część indyjskich producentów leków generycznych twierdzi, że mogliby produkować lepsze leki, ale są ograniczeni przepisami, według których zamiennik musi być jak najbardziej podobny do oryginału. Doktor Yusuf Hamied z Cipli tłumaczył, że zatrudnia najlepszych inżynierów na świecie, ale jego produkty „muszą być równie marne jak oryginał”.

[5] J. Seaman, J. T. Landry, Mylan. 50 Years of Unconventional Success. Making Quality Medicine Affordable and Accessible, Canonsburg: Mylan, 2011.

[6] Tamże, s. 65.

[7] Tamże, s. 114.

[8] C. Y. Johnson, FDA Shames Drug Companies Suspected of Abusive Tactics to Delay Competition, „Washington Post”, 17.05.2018.

[9] S. H. Haidar i in., Bioequivalence Approaches for Highly Variable Drugs and Drug Products, „Pharmaceutical Research” 2007, vol. 25, iss. 1, s. 237–241, doi: 10.1007/s11095-007‑9434-x; Preface [w:] Orange Book, dz. cyt.; L. S. Welage i in., Understanding the Scientific Issues Embedded in the Generic Drug Approval Process, „Journal of the American Pharmaceutical Association” 2001, vol. 41, iss. 6, s. 856–867, doi: 10.1016/s1086-5802(16)31327‑4.

[10] Wytyczne FDA dotyczące biorównoważności zostały opublikowane w lipcu 1992 roku. Zob. FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Statistical Procedures for Bioequivalence Studies Using a Standard Two‑Treatment Crossover Design, Washington 1992. Pojawiły się tu takie parametry jak AUC i Cmax; wskazano też, że stężenie leku generycznego we krwi nie może być niższe niż osiemdziesiąt procent stężenia oryginalnego leku ani wyższe niż sto dwadzieścia pięć procent, przy przedziale ufności wynoszącym dziewięćdziesiąt procent. Podejście to zostało określone mianem „przeciętniej biorównoważności”. Nie oznaczało to jednak końca debaty, gdyż mniej więcej w tym samym czasie dwoje biostatystyków, Sharon Anderson i Walter W. Hauck, wyraziło wątpliwości, czy leki uznane za biorównoważne zawsze działają tak samo, niezależnie od tego, kto je przyjmuje. Jak podkreślali, przestawienie się z jednego leku na drugi może mieć nieprzewidziane konsekwencje dla pacjenta. Nazwano to „biorównoważnością indywidualną”. Zaczęły się kolejne dyskusje i badania, od początku istniały jednak wątpliwości, czy biorównoważność indywidualna faktycznie ma znaczenie. Zdaniem części krytyków FDA po prostu zignorowała temat. Zob. R. Schall, L. Endrenyi, Bioequivalence. Tried and Tested, „Cardiovascular Journal of Africa” 2010, vol. 21, iss. 2, s. 69–70. W 2003 roku FDA opublikowała nowe wytyczne, będące de facto powtórzeniem wytycznych z roku 1992. Zob. FDA, Center for Drug Evaluation and Research, Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products. General Considerations, Washington 2003.

[11] N. Singer, J. & J. Unit Recalls Epilepsy Drug, „New York Times”, 14.04.2011, prescriptions.blogs.nytimes.com, tinyurl.com/58vrhefa, dostęp: 9.02.2026.

[12] J. Seaman, J. T. Landry, Mylan…, dz. cyt., s. 121.